Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Forskere tilbageviser tidligere studier af lægemiddel mod malaria

Danske og franske forskere tilbageviser nu tidligere resultater inden for malariaforskningen. De nye resultater er et skridt i den rigtige retning til at forbedre og videreudvikle malariamedicin.

15.01.2016 | Lisbeth Heilesen

Model af proteinet PfATP6 baseret på strukturen af calciumpumpe fra kaninmuskel. De udstrakte områder i grå er uden veldefineret struktur. (Figur af J. Preben Morth, Fra Arnou B et al. Biochem Soc Trans. 2011 Jun;39(3):823-31).

Artemisinin, der er udvundet af planten kinesisk malurt, er et af de mest effektive lægemidler mod malaria. Plantens medicinske anvendelse blev allerede beskrevet i 168 f.Kr., og stoffet artemisinin blev opdaget af den kinesiske forsker Tu Youyou, hvilket hun fik Nobelprisen i medicin for i 2015. Verdenssundhedsorganisationen WHO anbefaler artemisinin som det primære lægemiddel til bekæmpelse af malaria.                                 

Tidligere studier konkluderede, at artemisinin hæmmer en kalciumpumpe (PfATP6) i parasitten Plasmodium falciparum, der forårsager malaria. Danske og franske forskere har arbejdet sammen om at genskabe disse resultater, men dette har ikke været muligt. Tværtimod har de været i stand til at bekræfte andre studier, der viser, at artemisinin ingen effekt har på aktiviteten af PfATP6. De nye resultater er vigtige for den fremtidige forskning i at omgå parasittens resistensmekanismer og for at forbedre og udvikle malariamedicin.

Malaria er en væsentlig årsag til dødsfald i mange lande med omkring 200 millioner tilfælde og 500.000 dødsfald i 2013 på verdensplan. 90% af disse dødsfald forekommer i Afrika. Flere områder melder nu om øget artemisninresistens, og det er defor essentielt at forstå medicinens virkningsmekanisme.

Tidligere publikationer fra en gruppe i London foreslog, at artemisinin er målrettet parasittens PfATP6, et protein som pumper Ca2+ ind i et intracellulært kammer. Disse resultater indikerede derfor, artemisinin er dødelig for parasitten, fordi dens cellulære kontrol af kalciumkoncentrationen er blokeret. Disse indledende publikationer førte til en række gensekventeringsstudier, der ledte efter mutationer for at forklare resistensen over for artemisinin, men uden resultat.

At der ikke blev fundet mutationer i PfATP6-genet var dog ikke overraskende i forhold til det dansk-franske forskerholds tidligere undersøgelser, hvor de ikke havde fundet nogen effekt af artemisinin på PfATP6 med rent protein produceret i gærceller. Forskere i malariamedicin stod derfor med modstridende oplysninger om artemisinins molekylære mekanisme. I den nye undersøgelse har de dansk-franske forskere derfor omhyggeligt gentaget London-gruppens forsøg (ved hjælp af for eksempel oocytter fra Xenopus-frøen som ekspressionssystem), men heller ikke denne gang fandt de nogen effekt af artemisinin på PfATP6, og dertil at PfATP6 slet ikke er aktivt under disse forsøgsbetingelser, hvilket seriøst sætter spørgsmålstegn ved påstandene om, at PfATP6 er målet for artemisinin.

Faktisk tyder andre nye undersøgelser på, at der findes flere komplekse mønstre af mange proteiner i parasitten, der er mål for en artemisinin reaktion aktiveret af jern fra hæmoglobin i blod (se referencer nedenfor). Forhåbentlig vil en bedre forståelse af, hvad der gør artemisinin til et effektiv lægemiddel samt årsagerne til resistens, være med til at bekæmpe malaria i fremtiden.

De nye resultater med forskere fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet er netop publiceret i det internationale tidsskrift Nature Structural and Molecular Biology.


Referencer:

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25874676

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26694030


Mere information

Professor Poul Nissen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik/DANDRITE
Aarhus Universitet
pn@mbg.au.dk - 2899 2295

 

Hanne Poulsen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik/DANDRITE
Aarhus Universitet
hp@mbg.au.dk - mobil 3025 4065

Forskning