Generering af komplekse gen-arkitekturer i det humane genom

Intense studier de seneste 10-15 år har vist, at det humane genom transskriberes på en måde, der er langt mere kompliceret, end man tidligere troede. Et samarbejde mellem forskere fra Aarhus og København afslører nu nogle underliggende principper, der fører til sådan varieret genomaktivitet.

15.08.2016 | Lisbeth Heilesen

1) Genpromotorer, der ligger langt væk fra andre gener, frembringer typisk RNA fra begge strenge. PROMoter uPstream Transcripts (PROMPTs) er korte og nedbrydes hurtigt på grund af særlige DNA-sekvensmønstre, som ikke findes nedstrøms for gen-startstedet. Derfor er det overordnede genproduktet typisk et stabilt mRNA. 2) Hvis to gen-startsteder har en fælles promotor, dannes der ingen PROMPTs. Begge gen-startsteder producerer stabile RNA. 3) Hvis to genpromotorer er nært placerede, produceres PROMPT, og disse bliver stabiliserede, fordi de DNA-signaler, der er nødvendige for deres nedbrydning ikke længere forekommer p.g.a. pladsmangel. I stedet bliver PROMPTs længere og mere stabile, hvilket i praksis skaber længere mRNA varianter fra de to gen-startsteder. 4) Hvis genpromotorer er tilstrækkeligt adskilt, har deres DNA mønstre ingen indflydelse på deres tilgrænsende PROMPTs, der forbliver korte og ustabile, ligesom i det første tilfælde ovenfor.

Torben Heick Jensens og Albin Sandelins forskningsgrupper har tidligere fastslået, at for størstedelen af de menneskelige gener sker transskription på begge strenge fra deres transskriptions startsted, der typisk producerer en mRNA fra den ene streng og et hurtigt nedbrudt transkript, kaldet ’PROMPT’, fra den anden streng (se figur). Nedbrydningen af PROMPTs er forbundet med DNA sekvensmønstre, der ikke findes i mRNA genområdet, hvilket sikrer, at det samlede udbytte fra promotorer primært er mRNA.

Men det humane genom er komplekst: gener er ofte lokaliseret sammen med deres promotorer meget tæt på hinanden. I nærværende undersøgelse, der er offentliggjort i Nature Genetics, har de to forskergrupper samarbejdet med forskere fra MIT, Stanford University og EMBL for at studere biogenese af PROMPTs i sådanne komplekse områder. De fandt, at hvis gen-startsteder er tæt på hinanden, bliver PROMPTs genereret men ikke nedbrudt, fordi den begrænsede plads mellem genpromotorer ikke giver mulighed for tilstedeværelsen af DNA-sekvensmønstre, der er nødvendige for PROMPTs henfald. I stedet bliver PROMPTs længere, og etablerer hermed nye mRNA produkter fra de to nabogenpromotorer.

Ved at undersøge denne proces kunne forskerne definere generelle regler for gentransskription, PROMPT generering og skabelsen af nye gen-startsteder, hvorfra udvikling kan forme den transskriptionelle aktivitet af genomer. Disse generelle principper kan hjælpe med at forklare det humane genoms store kompleksitet og skabe modeller for, hvordan gener og hele genomer udvikler sig over tid - modeller, som nu kan testes.

Link til den videnskabelige artikel i Nature Genetics.


Mere information

Professor Torben Heick Jensen 
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Center for mRNP Biogenese og Metabolisme
Aarhus Universitet 
thj@mb.au.dk - mobil: 60202705

Forskning