Kortlægning af genetiske egenskaber der påvirker graden af leverskade

Et internationalt forskerhold ledet af professor Jacob George fra Storr Liver Centre i Sydney, Australien - med deltagelse af forskere fra Aarhus Universitetshospital og Aarhus Universitet - har kortlagt de genetiske egenskaber i mennesker, der påvirker graden af leverskade hos patienter med Hepatitis C virus infektion.

19.04.2017 | Lisbeth Heilesen

Immunohistokemisk farvning af leverbiopsiprøver. Inflammatoriske celler fandtes i større antal i portalområder og leverlobuli hos patienter med CC-genotypen ved rs12979860 end hos patienter med CT/TT-genotypen, mens der ikke var nogen forskel i henhold til IFN-λ4-aktivitet. (a-c) (forstørret 200 ×). Fotos: Storr Liver Centre, Australien.

Patienter smittet med Hepatitis C virus (HCV) har en kronisk infektion (inflammation) i leveren, der medfører arvævsdannelse (fibrose), der kan ende med udvikling af skrumpelever (levercirrose). Sygdommen kan behandles med antiviral medicin, men det er forskelligt, om patienterne bliver raske, da de responderer forskelligt på medicinen.

Tidligere resultater fra et internationalt forskerhold ledet af Rune Hartmann fra Aarhus Universitet har vist, at resultatet af behandlingen blandt andet afhænger af den enkelte patients genetiske arv. I den nye artikel undersøger det australske forskerhold næsten 2000 leverbiopsier fra patienter, der er inficeret med HCV. Resultaterne fra disse studier viser, at de samme gener også afgør graden af leverinflammation og dermed leverskade (målt som fibrose) hos HCV-patienterne.

Helt specifikt viste det sig, at der er variationer i vores gener for proteinet Interferon Lambda 4 (IFNL4), der bestemmer, i hvor høj grad patienten reagerer på behandlingen mod HCV og graden af leverskade. Genet findes i tre udgaver, en udgave der er ødelagt af en såkaldt ”frameshift mutation”, en fuldt aktiv version (IFNL4-P70) og en version med lav aktivitet (IFNL4-S70). De nye resultater viser, at mens der er stor forskel på effekten af behandling mellem den IFNL4-P70 og S70 versionerne, så er begge disse versioner koblet til en lav grad af fibrose (leverskade). Det vil sige, at IFNL4-S70 versionen kombinerer en god behandlingsrespons med en mindre grad af fibrose.

Professor Henning Grønbæk fra Medicinsk Hepato-Gastroenterologisk Afdeling V ved Aarhus Universitetshospital deltog ligeledes i studiet. I et tidligere internationalt samarbejde med professor Jacob George har man undersøgt markører for aktiverede makrofager hos patienter med kronisk HCV infektion. Makrofager spiller en afgørende rolle for inflammation og fibrose ved kronisk hepatitis C infektion, og måling af CD163 i en blodprøve kan med stor nøjagtighed forudsige graden af inflammation og fibrose i leveren. I det nye studie blev der undersøgt blodprøver fra 506 patienter, og man fandt en korrelation mellem IFNL genotypen og mængden af sCD163 og fibrose i leveren. Dette bekræfter en interessant sammenhæng mellem IFNL genotype, makrofagaktivering og risiko for udvikling af inflammation og fibrose. Samtidigt åbner det op for gode muligheder for at anvende sCD163 markøren i fremtidige studier til at vurdere sygdommens sværhedsgrad samt effekter af antivirale behandlinger.

Endelig åbner dette studie op for en interessant videnskabelig diskussion. Det australske forskerhold målte et øget udtryk af nabogenet til IFNL4, IFNL3, i patienter med høj leverskade og åbnede dermed op for den mulighed, at skaden måske var drevet af IFNL3 genet. Rune Hartmann mener, at der er en anden mulig fortolkning, nemlig at IFNL4-S70 versionen af IFNL4 genet medfører effektiv fjernelse af HCV virus med samtidig minimal leverskade. Således sætter dette studie scenen for fremtidige studier, der skal afgøre, om leverskade i HCV-patienter er drevet af IFNL3 eller IFNL4 genet, og hvad denne forskel i reaktionen på behandlingen skyldes, hvilket vil sætte lægerne i stand til at målrette behandlingen.

De videnskabelige resultater er publiceret i det internationale tidsskrift Nature Genetics.


Mere information

Lektor Rune Hartmann
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
rh@mbg.au.dk – Mobil: 28992578

Professor Henning Grønbæk
Institut for Klinisk Medicin - Medicinsk afdeling V, NBG
Aarhus Kommunehospital
henning.gronbaek@clin.au.dk – Mobil: 21679281

Professor Jacob George
Storr Liver Centre
Westmead Institute for Medical Research
Westmead Hospital and University of Sydney, Australia
jacob.george@sydney.edu.au - +61 2 9845 7705

Forskning