Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Ni forskere fra MBG får bevillinger fra Det Frie Forskningsråd

Rune Hartmann, Gregers Rom Andersen, Claus Oxvig, Daniel Otzen, Lene Niemann Nejsum, Esben Skipper Sørensen, Jørgen Kjems og Ebbe Sloth Andersen har alle modtaget millionbevillinger fra Det Frie Forskningsråd.

10.06.2015 | Lisbeth Heilesen

Natur og Univers

Rune Hartmann

Rune Hartmann

Projekttitel: Potentiation of RIG-I signaling by the OASL protein: How does OASL aid RIG-I in initiating an immune response?
Bevilget beløb: 2.528.225 kr.

Projektbeskrivelse: Et hurtigt og effektivt immunrespons mod virusinfektioner afhænger en tidlig identificering af virusset ved hjælp af specielle receptorer. En af de vigtigste receptorer i den forbindelse er RIG-I der genkender viralt RNA. RIG-I er reguleret på flere niveauer af cellulære proteiner både for at forhindre utidig aktivering af immunforsvaret men også for at skabe en mere effektiv signalering. Polyubiquitin spiller en meget vigtig rolle i aktiveringen af RIG-I og for at starte signalering skal RIG-I ikke kun genkende og binde viralt RNA men samtidigt også binde til polyubiquitin. For nylig er det blevet påvist at polyubiquitinens rolle i aktiveringen af RIG-I kan komplementeres af et andet cellulært protein. Dette protein hedder OASL og indeholder et ubiquitin-lignende domæne, der adskiller sig markant fra polyubiquitin. Eksistensen af to forskellige mekanismer, der kan aktivere RIG-I, og som synes at have meget til fælles, kan umiddelbart virke overflødigt, men viser i virkeligheden, hvor vigtigt det er at kontrollere immunforsvaret meget nøje! Sådanne receptorer som RIG-I skal på samme tid genkende så forskellige virusser som muligt og samtidig være selektiv nok til at de ikke aktiveres unødigt. Formålet med dette projekt er at undersøge den molekylære mekanisme hvorved OASL hjælper med at aktivere af RIG-I.


Esben Skipper Sørensen

Esben Skipper Sørensen

Projekttitel: FAM20 kinases – specificities and roles in biomineralization
Bevilget beløb: 2.589.385 kr.

Projektbeskrivelse: Mange fysiologiske processer reguleres ved at proteiner efter at de er syntetiseret i cellen påhæftes fosfatgrupper, hvorved proteinerne ændrer egenskaber og efterfølgende kan interagere med andre proteiner eller mineraler. Påhæftningen af disse fosfatgrupper varetages af en klasse af enzymer, der kaldes kinaser. For nyligt blev en meget vigtig famile af kinaser som man har ledt efter i over et århundrede endeligt identificeret. Denne famile, som kaldes Fam20 kinaser, er ansvarlige for påhæftning af fosfatgrupper i en meget stor mængde af proteiner, der indgår i mange vigtige processer i kroppen. For eksempel kan mennesker, der har en fejl i genet for Fam20A kinasen ikke mineralisere emaljen i tænderne og personer der har fejl i genet for Fam20C kinasen har en ukontrolleret mineralisering af knoglevæv, der som regel fører til døden indenfor de første uger efter fødslen. Dette skyldes at Fam20 kinaserne er ansvarlige for påhæftning af fosfatgrupper i de proteiner, der regulerer mineraliseringen af tand- og knoglevæv . I dette projekt vil vi undersøge og fastlægge præcist hvordan og hvor kinaserne Fam20A og Fam20C påhæfter fosfatgrupper i proteinerne og hvorledes disse kinaser dermed indvirker på mineraliseringsprocesserne i tand- og knoglevæv.


Gregers Rom Andersen

Gregers Rom Andersen

Projekttitel: Structural basis for proteolytic activation of complement
Bevilget beløb: 2.591.283 kr.

Projektbeskrivelse: Et af immunsystemets våben imod infektioner er komplementsystemet. Dette genkender bestemte atomare mønstre på overfladen af unormale eller fremmede objekter, typisk sygdomsfremkaldende mikroorganismer eller vores egne døende celler. Efter genkendelsen bevirker komplementsystemets enzymer at der aflejres en stor mængde immunproteiner på fremmedlegement. Dette gør at det fremmede fjernes af immunsystemet celler og der udløses samtidigt en betændelsesreaktion, der yderligere bekæmper mikroorganismer. Vores egne celler er beskyttet mod komplement, primært ved ikke at bære de atomare mønstre, som genkendes og sekundært ved at være beskyttet af regulerende proteiner. Men komplementsystemet kan i forbindelse med aldring, diabetes og gigt og andre sygdomme aktiveres af forandret sygt væv, hvorved der opstår betændelse. Der er derfor behov for at udvikle lægemidler, som kan kontrollere komplement samtidigt med at dets gavnlige effekter opretholdes. Projektet sigter mod at bestemme detaljerede tredimensionelle strukturer af nøgleenzymer i komplementsystemet og derved grundlæggende ændre vores forståelse af immunsystemet. Projektet vil med disse resultater åbne nye muligheder for behandle sygdoms-tilstande hvor komplement overreager såsom gigt, diabetes, øjensygdomme og blodforgiftning.


Jørgen Kjems

Jørgen Kjems

Projekttitel: Biogenesis and function of circular RNA
Bevilget beløb: 6.480.000 kr.

Projektbeskrivelse: RNA kopieres fra DNA som et langt lineært molekyle og efter en modningsproces, hvor dele af RNAet fjernes, bruges det normalt til at kode for proteiner. Det har nu vist sig, bl.a. gennem arbejde fra vores laboratorium, at RNA også kan smelte sammen på en anden måde, så der dannes cirkulære RNAer uden ender. Dette har store implikationer for cellen idet RNAet ikke kan bruges til at kode for proteiner, men derimod nu kan bruges til at regulere andre processer. Det er altså ikke en fejl, men blot en anden måde at bruge RNAet på. Vi har for nyligt opdaget at hjernen i grise (som ligner mennesket i hjernestrukturen) danner flere end 9.000 forskellige cirkler, og at denne, hidtil oversete gruppe af RNAer, kan påvirke cellen på forskellig måde. I denne ansøgning vil vi begynde på at afdække funktionen af udvalgte cirkulære RNAer for bedre at kunne forstå hvilken rolle de spiller i cellen under normale betingelser og i tilfælde af sygdom. Ved at studere deres syntese, bevægelser i cellen og nedbrydning i celler og dyr kan vi få et indblik i deres betydning og mulige anvendelse som mål for sygdomsbehandling.

Sundhed og sygdom

Claus Oxvig

Claus Oxvig

Projekttitel: A novel regulatory principle of the IGF axis
Bevilget beløb: 2.591.944 kr.

Projektbeskrivelse: For mange forskellige celletyper er vækstfaktoren IGF væsentlig, når de skal dele sig. IGF binder til en receptor på cellernes overflade og sætter derved gang i en kaskade inde i cellen, som bl.a. fører til celledeling. IGF er nødvendig for organismens normale vækst, og fravær af IGF fører til dværgvækst. På samme måde er en række forskellige sygdomsprocesser, som involverer kraftig, lokal vækst af væv, også betinget af IGF. Disse inkluderer bl.a. åreforkalkning og forskellige former for cancer. Uden for den enkelte celle findes flere molekyler, som regulerer IGF-vækstfaktorens mulighed for at binde til sin receptor. Et af disse er IGFBP, som indfanger IGF og gør den utilgængelig for receptoren. For at modvirke IGFBP findes også enzymer, som kan kløve IGFBP og derved ”frisætte” aktivt IGF til receptoren. PAPP-A er et sådant ”IGF-aktiverende” enzym. Virkningsgraden af PAPP-A kan illustreres med størrelsen på en mus, som mangler PAPP-A: Denne mus er halvt så stor som normalt. Vi har opdaget en hidtil overset komponent i dette netværk af regulerende molekyler, STC, som fungerer ved at binde til PAPP-A. Hvis STC overudtrykkes i mus bliver de lige så små som mus, der mangler PAPP-A - svarende til, at PAPP-A-aktiviteten neutraliseres. Med projektet ønsker vi at forstå samspillet imellem PAPP-A og STC, både i forbindelse med normal vækst og under sygdomsudvikling. Vi sigter også for at udvikle grundlaget for at benytte STC terapeutisk, hvor IGF grundlaget for sygdomsudvikling.


Rune Hartmann

Rune Hartmann

Projekttitel: Expression of IFNλ4 and its influence on chronic viral diseases
Bevilget beløb: 2.590.742 kr.

Projektbeskrivelse: Interferoner er små hormonlignende proteiner, der produceres af kroppens celler, som respons på virusinfektioner. De fungerer som faresignaler, der aktiverer det medfødte immunforsvar, således at cellerne kan bekæmpe virusinfektionen og kræftceller. Vi arbejder med en ny type interferon, der kaldes type III interferon eller interferon lambda. Denne type af interferon fungere som et slags første linje forsvar mod virusinfektioner og er især aktiv i hud, lunge og lever celler. Patienter med smitsom leverbetændelse (som skyldes infektion med virusen HCV) responderer dog meget forskelligt på medicinsk behandling. Ny forskning viser, at responsen på den medicinske behandling i meget høj grad er afgjort af genetiske faktorer. Til vores og andres store overraskelse viste det sig at være variationer i menneskets gener for interferon lambda 4, der afgør, om vi responderer godt eller dårligt på behandlingen. Det har åbnet to nye veje for forskningen: Dels at udvikle behandlinger, der passer til den genetiske arv, som patienten har, og dels at forstå de grundlæggende mekanismer, der gør at vores interferon lambda gener er så vigtige for vores evne til at håndtere leverbetændelse. I vores projekt fokusere vi på proteinet Interferon Lambda 4, da det er mutationer i dette gen der afgør hvor godt vi respondere på HCV behandlingen. Vi søger at forstå hvordan dette protein kan have en så stor indflydelse på kroppens evne til at forsvare sig mod viruser som HCV.


Lene Niemann Nejsum

Lene Niemann Nejsum

Projekttitel: Plasma membrane nanoorganization and retention/exclusion mechanisms of the water channel, Aquaporin-2, studied by super resolution microscopy
Bevilget beløb: 2.589.097 kr.

Projektbeskrivelse: Vandkanaler, aquaporiner (AQPs), faciliterer transport af vand over cellemembraner. I nyren koncentreres urinen via AQP2, der sidder i cellens membran og i vesikler inde i cellen. Når cellen stimuleres med hormon for at koncentrere urinen, fusionerer vesiklerne med cellens membran, så AQP2 indsættes i membranen. Dette gør at mere vand kan transporteres over cellerne tilbage i kroppen og urinen koncentreres. Mange sygdomme forbundet med ubalance i kroppens væskebalance er forbundet med forkert regulering af AQP2. Ved at bruge superopløsnings-mikroskopi, vil vi undersøge hvorledes AQP2 reguleres i cellens membran via inkorporering i funktionelle nanodomæner. Dette vil give større indsigt i AQP2 reguleringen med henblik på at kunne behandle sygdomme associeret med en AQP2 ubalance.


Daniel Otzen

Daniel Otzen

Projekttitel: Investigating alpha-synuclein aggregate toxicity in cellula
Bevilget beløb: 2.592.000 kr.

Projektbeskrivelse: Proteinet α-synuclein (αSN) har ingen regelmæssigt struktur i vand, men er central i udviklingen af den neurodegenerative sygdom Parkinson’s Sygdom (PS). αSN klumper spontant sammen til større strukturer, både som oligomerer på ca. 30 αSN molekyler og som µm-lange amyloid fibriller. Det er bredt anerkendt at oligomererne er de mest giftige komponenter og er intimt involveret i udviklingen af PS, formodentligt via binding til celle membraner, men der er hårdt brug for større viden om hvilke processer og komponenter de påvirker i cellen. Min gruppe har i de seneste fem år fået stor indsigt i hvordan oligomerer dannes i reagensglasset og har bl.a. kunnet fastslå at der sameksisterer mindst to forskellige typer med forskellige roller i aggregering. I dette projekt vil vi adskille disse oligomerer og direkte måle deres indvirkning på cellen ved hjælp af kerne-magnetisk resonans (NMR) studier på levende celler. Oligomert og monomert αSN vil blive ført ind i cellerne vha elektroporering og vi vil derefter med NMR følge hvorvidt oligomererne kan nedbrydes cellulært og hvordan de påvirker αSN aggregering, eftersom signaler fra oligomert og monomert αSN let kan adskilles. Metoden vil tillade os at afklare hvorvidt oligomerer der udskilles fra døende nerveceller er i stand til at igangsætte aggregering af αSN i andre celler. Vi vil også undersøge om naturligt forekommende modificering af αSN (oxidering, fosforylering, afkortning af protein kæden m.v.) påvirker aggregeringsprocessen.

Teknologi og Produktion

Ebbe Sloth Andersen

Ebbe Sloth Andersen (Anders Olsen)

Projekttitel: Expressible RNA origami sensor devices for in vivo studies 
Bevilget beløb: 6.479.999 kr.

Projektbeskrivelse: Studiet af vores cellers indre giver indsigt i hvordan livet fungerer på molekylær skala og giver samtidig indsigt i den molekylære oprindelse til sygdomme. For at studere cellernes indre bruger forskere molekylær værktøj som f.eks. fluoroserende proteiner. I dette studie vil vi bruge en ny teknik til at folde RNA molekyler i præcise former for derved både at lave fluorescerende sensorer og bruge dem som et nyt værktøj til at studere cellernes indre. Vil vil udvikle en række nye og mere præcise sensor funktioner og bruge dem til at studere aldringsprocesser i C. elegans ormen, hvilket kan give grundlæggende indsigter, der også er relevante for aldring i mennesker.

Bevilling