Ny viden om immunsystemets gaspedal viser vej mod behandling af infektioner og cancer

Nye forskningsresultater giver en forbedret grundvidenskabelig forståelse for, hvorledes det medfødte immunsystem fungerer, hvilket blandt andet åbner op for nye muligheder for behandling af forskellige sygdomme.

07.04.2017 | Lisbeth Heilesen

Postdoc Dennis V. Pedersen (siddende), som er drivkraften bag de nye forskningsresultater vedrørende vores immunsystem, er omgivet sin ph.d.-vejleder Gregers Rom Andersen og de to ph.d.-studerende Rasmus K. Jensen og Trine A.F. Gadeberg, som hjalp Dennis med hans studier. På billedet fortæller Dennis sine kollegaer, hvordan han har frembragt et vigtigt reagens, som forskergruppen bruger til at studere properdin-proteinet. Foto: Lisbeth Heilesen.

En central spiller i det medfødte immunsystem er komplementsystemet, som sættes i gang, når dets genkendelsesmolekyler binder til sygdomsfremkaldende mikroorganismer. Herved aktiveres enzymer kaldet proteaser, som spalter bestemte proteiner i komplementsystemet. Slutresultatet er en betændelsesreaktion, som medfører, at vores hvide blodlegemer eliminerer den patogene organisme. På lignende vis medvirker komplementsystemet også til at fjerne de af vores egne celler, som er døende og derfor på lige fod med sygdomsfremkaldende organismer repræsenterer en fare set fra immunsystemets vinkel.

Komplementsystemet er under nøje kontrol, så det ikke aktiveres på vores egne raske celler men til gengæld aktiveres kraftigt på mikroorganismer og vores døende celler. En stærk stimulering forekommer, når proteinet properdin binder til en enzymet C3 konvertase, som herved bliver 5-10 gange mere aktivt. Mængden af properdin, man har i blodet, er således afgørende for, hvor hurtigt komplementsystemet reagerer. Populært sagt er det properdin, som bestemmer farten i denne del af det medfødte immunsystem, og mennesker med for lidt properdin er modtagelige for infektioner, hvilket i værste fald er dødeligt.

Forskere ved Aarhus Universitet har ved at beskyde krystaller med røntgenstråling frembragt et detaljeret indblik i, hvorledes properdin stimulerer C3 konvertasen. De nye resultater er netop publiceret i det højt anerkendte internationale tidsskrift EMBO Journal.

Dennis V. Pedersen arbejdede med properdin gennem tre år som ph.d.-studerende under vejledning af professor Gregers Rom Andersen på Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet. Men i begyndelsen var der en alvorlig hurdle, som skulle overvindes. Dennis forklarer:

-          Det properdin, som man har i blodet, danner det vi kalder oligomerer, hvor 2, 3 eller 4 properdinmolekyler sidder tæt sammen. Dette gør, at properdin er meget mere aktivt i immunsystemet, men gør det meget vanskeligt at studere strukturen af properdin. Jeg startede derfor med at udvikle en form af properdin, som kan klippes i stykker, så man kun studerer et enkelt properdin molekyle, det vi kalder en monomer. Denne specielle udgave af properdin kunne jeg så krystallisere, mens det var bundet til C3 konvertasen. Jeg var den første i verden, der frembragte en properdinmonomer, så det var faktisk en stor ting.

I forbindelse med sit arbejde tilbragte Dennis en del tid hos samarbejdspartnere på et hospital i Paris, hvor han sammenlignede sine monomer med normalt oligomert properdin. Her ventede endnu en overraskelse.

-          I Paris havde de fundet to brødre, som havde meget lav aktivitet af komplementsystemet pga. en fejl i genet, som koder for properdin, men de havde aldrig undersøgt dette i detaljer. Da jeg fremstillede dette muterede properdin hjemme i Aarhus, kunne jeg hurtigt se hvorfor: Denne udgave dannede ikke de normale oligomerer. Men jeg blev også hurtigt klar over, at det var en anden slags monomer, end den vi havde klippet ud fra oligomert properdin.

Dennis fik dette bekræftet ved at sammenligne, hvor godt de to forskellige properdinmonomerer stimulerede komplementsystemet i laboratorieforsøg, som blev udført både i Paris og på Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet, hvor professorerne Steffen Thiel og Uffe Sørensen hjalp Dennis. Sammen med to andre ph.d.-studerende fandt Dennis desuden ud, at det muterede properdin fra Paris var meget mere kompakt end den properdinmonomer, der var klippet ud af oligomert properdin.

De nye resultater fra Aarhus Universitet giver en forbedret grundvidenskabelig forståelse for, hvorledes det medfødte immunsystem fungerer. Men det åbner også nye muligheder for sygdomsbehandling. Gregers Rom Andersen forklarer:

-          I forbindelse med Dennis’ arbejde opdagede vi, hvor effektivt man kan kick-starte komplementsystemet på sygdomsfremkaldende organismer ved at lede properdin hen til disse på en helt ny måde. Vi arbejder nu videre på dette og håber på sigt at kunne anvende dette princip til også at slå cancerceller ihjel mere effektivt end med eksisterende behandlingsmetoder.

Link til de nye resultater i EMBO Journal


Mere information

Professor Gregers Rom Andersen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
gra@mbg.au.dk - 3025 6646

Forskning