Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Nyt lægemiddel fra en spejlvendt verden afluret i Aarhus

Forskningsresultater fra Aarhus Universitet kan hjælpe med at udvikle medicin mod betændelsestilstande.

05.05.2015 | Lisbeth Heilesen

Til venstre ses princippet bag de spejlvendte lægemidler. Den normale aptamer er sammensat af D-nukleotider, mens Spiegelmer'en er bygget med L-nukleotider. De to molekyler er derfor perfekte spejlbilleder af hinanden. Til højre ses den tre-dimensionelle struktur af Spiegelmer’en fra det tyske firma NOXXON bundet til proteinet C5a, som de aarhusianske forskere har frembragt ved hjælp af røntenkrystallografi. Figure: Laure Yatime.

Fra naturen kendes mange eksempler på genstande, der er spejlbilleder af hinanden og fungerer lige godt. Menneskets krop er et af de bedste eksempler, venstre og højre fod bruges begge til at gå, vi opfatter lyde med begge ører og kan lugte med begge næsebor.

Men når det kommer til de mindste byggesten i vores krop, har naturen valgt kun at bruge det ene spejlbillede. Der anvendes kun en udgave af de såkaldte nukleotider, som danner DNA og RNA, samt de aminosyrer der bruges til at syntetisere proteiner. Grunden til at naturen har valgt kun at bruge det ene spejlbillede – og hvorfor det anvendte spejlbillede blev valgt frem for det andet – er et fundamentalt men ubesvaret spørgsmål inden for biologi, medicin og kemi. Men teoretisk set er der intet argument imod, at den anden spejlform af nukleotider og aminosyrer ville fungere lige så godt. En fascinerende mulighed er også at spejlbilleder af disse molekyler måske kunne forekomme og fungere sammen i levende organismer.

Ny forskning fra Aarhus Universitet netop publiceret i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Nature Communications demonstrer, at dette ikke kun et tankeeksperiment. Forskere har længe forsøgt at anvende det ikke-naturlige spejlbillede af molekyler til at udvikle lægemidler til behandling af sygdomme. Et af de bedste eksempler på denne udspekulerede strategi er udviklingen af såkaldte aptamer lægemidler, som foregår i det tyske firma NOXXON Pharma AG i Berlin. Aptamerer er sammensat af de nukleotider, men hvor vi anvender det spejlbillede, der kaldes D-nukleotider til RNA og DNA, bruger NOXXON deres spejlbilleder kaldet L-nukleotider. Disse specielle aptamerer kaldes ”Spiegelmers” efter det tyske ord for spejl ”Spiegel”.

En af fordelene ved Spiegelmers er, at de nedbrydes langsomt af kroppens enzymer sammenlignet med aptamerer lavet af D-nukleotider. En anden fordel er, at Spiegelmers ikke aktiverer vores immunsystem, fordi dette aldrig før har skullet opdage de spejlvendte molekyler. Begge dele gør, at Spiegelmers kun nedbrydes langsomt i den menneskelige krop, hvilket er værdifuldt for lægemidler.

I samarbejde med et hold af forskere fra NOXXON er det for første gang lykkedes seniorforsker Laure Yatime og professor Gregers Rom Andersen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet at bestemme den tre-dimensionelle struktur af en Spiegelmer bundet til et protein. En af de Spiegelmers, som NOXXON har udviklet, neutraliserer alarm-proteinet C5a, som frigives, når vores medfødte immunsystem opdager en infektion med sygdomsfremkaldende organismer. Når C5a dannes starter den betændelsesreaktion, hvormed vi bekæmper infektion.  Men hvis der dannes for meget C5a, kan dette medføre en alt for kraftig betændelsestilstand, som i værste fald er livstruende, hvilket bl.a. ses i forbindelse med blodforgiftning. NOXXON har derfor udviklet en C5a-neutraliserende Spiegelmer for at kunne behandle overdrevne betændelsestilstande.

For at kunne beskrive i atomare detaljer hvorledes Spiegelmer'en genkender C5a, dannede Laure Yatime krystaller, hvor de to molekyler var bundet til hinanden. Krystallerne beskød hun så med røngtenstråling, og herefter kunne hun kortlægge i mindste detalje, hvordan Spiegelmer’en forhindrer, at C5a binder til dens normale receptor på celler i mennesker og udløser betændelse.

”Det var dog noget af en teknisk udfordring at nå så langt,” fortæller Laure Yatime. “De computerprogrammer, som vi anvender til at beregne og analysere tredimensionelle strukturer, er beregnet til at håndtere de normale D-nukleotider, som vores egne RNA- og DNA-molekyler er bygget af. Jeg måtte derfor selv lære programmerne at arbejde med L-nukleotiderne, som Spieglemer’en er lavet af,” fortsætter Laure Yatime.

Men da dette var overstået, fik de aarhusianske forskere bestemt strukturen af Spieglemer’en bundet til C5a-proteinet, som vel at mærke er bygget af de naturligt forekommende aminosyrer. De nye resultater kunne helt detaljeret forklare mange kendte egenskaber for Spiegelmer’en og vil i NOXXONs fremtidige arbejde med at forbedre deres Spiegelmer være uundværlig. Forskerne fik herved på smukkeste vis demonstreret, hvorledes molekyler fra hver sin spejl-verden kan forenes til stor nytte på vores side af spejlet.


Artiklen i det videnskabelige tidsskrift Nature Communications:

L. Yatime, C. Maasch, K. Hoehlig,S. Klussmann,G.R.  Andersen & A. Vater A. (2015) Nature  Communications. Structural basis for the targeting of complement anaphylatoxin C5a using a mixed L-RNA/L-DNA aptamer.

www.nature.com/ncomms/2015/150422/ncomms7481/full/ncomms7481.html


Mere information

Seniorforsker Laure Yatime
lay@inano.au.dk - 8715 5552

Professor Gregers Rom Andersen
gra@mbg.au.dk - 5144 6530

Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet

Forskning, Videnudveksling