Opdagelse af ny nukleær RNA retention-aktivitet

Genekspression involverer transport af mRNA fra dets syntesested til cytoplasmaet, hvor proteinoversættelse finder sted. Mange ikke-kodende RNA-arter følger imidlertid ikke den gængse vej, og nye resultater viser nu, hvordan celler forhindrer den uønskede eksport af RNA for i stedet at sikre deres nukleære nedbrydning.

16.05.2018 | Lisbeth Heilesen

Figur. En reel konkurrence mellem RNA eksportfaktor AlyREF og RNA exosom adaptor proteinet ZFC3H1 bestemmer skæbnen for polyadenyleret RNA. Kort efter at RNA-transskriptionen starter, bliver det nøgne RNA bundet med 5’ cap-bindende proteiner, CBP20 og CBP80. ARS2 interagerer direkte med CBP20/CBP80 for at mediere interaktioner med flere forskellige komplekser, der bestemmer RNA’ets skæbne (venstre side af figuren). Polyadenylerede RNA'er eksporteres, ligesom de fleste mRNA'er, fra kernen til cytoplasma i en proces, der involverer eksportfaktoren AlyREF, som interagerer med CBP20/CBP80 for at rekruttere eksportmaskineriet (højre side af figuren). ZFC3H1 spiller en central rolle i retention og nedbrydning af polyadenyleret RNA. Dette forhindrer, at uønskede RNA'er kommer til cytoplasma, hvor de potentielt kan forårsage et omfattende translationssammenbrud. Figur: Toomas Silla.

Pattedyrs genomer producerer et stort antal forskellige RNA'er, som bliver udsat for meget forskellige skæbner. Proteinkodende mRNA'er er prototypiske eksempeler på transskripter, som hurtigt behandles og eksporteres fra kernen til cytoplasmaet til oversættelse til proteiner. Flere RNA'er – hvoraf mange er ikke-kodende – nedbrydes imidlertid hurtigt i kernen ved hjælp af den stærkt konserverede RNA-nedbrydningsmaskine, RNA-exosomet.

Postdoc Toomas Silla fra Torben Heick Jensen’s laboratorium ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik har nu opdaget, at hvis RNA-exosomfunktionen fjernes, sker der en akkumulering af polyadenylerede (pA+) RNA'er i særskilte nukleare foci (kaldet ’RNA pA+ foci’), hvilket indikerer, at akkumulerede RNA'er forhindres i at blive sendt til cytoplasma. Dette kunne tyde på, at såkaldte exosom-adaptorer, som er nødvendige for at RNA-exosomet kan finde dets substrater, også kan fungere som nukleære retention-faktorer for RNA.

Torben Heick Jensen’s laboratorium har tidligere vist, at de såkaldte ’Nuclear EXosome Targeting (NEXT) kompleks’ og ’PolyA eXosome Targeting (PAXT) forbindelse’ er adaptorkomplekser, der forbinder RNA-eksosomet til henholdsvis korte ubehandlede eller længere polyadenylerede RNA'er (Lubas et al. Mol. Cell 2011; Meola et al., Mol. Cell 2016). Co-lokaliseringsanalyser viste interessant nok, at RNA pA+ foci er særligt rig på PAXT-proteiner, såsom MTR4, ZFC3H1 og PABPN1. Blandt disse faktorer syntes ZFC3H1 at være kritisk for etablering af foci; når ZFC3H1 depleteres dannes pA+ RNA foci ikke, og RNA der normalt nedbrydes i kernen, eksporteres i stedet til cytoplasma. ZFC3H1 modvirker således RNA-eksportaktivitet for at sikre nukleær tilbageholdelse af exosom substrater før deres nedbrydning.

En omfattende transskriptomkarakterisering af pA+ RNA-foci indhold afslørede overraskende mange fuldlængde mRNA'er. Dvs disse også kan underkastes nukleær nedbrydning. Selvom de fleste mRNA'er normalvist hurtigt eksporteres til cytoplama efter deres fremstilling i kernen, foreslår disse nye resultater derfor, at mRNA'er kan ’pilles’ ud af deres eksportvej og nedbrydes i kernen i stedet. Fremtidig forskning vil fokusere på at bestemme, hvordan sortering mellem produktiv eksport og retention/nedbrydning er organiseret, og hvilke yderligere faktorer der bidrager til denne proces.

Den videnskabelig artikel er offentliggjort i det internationalt anderkende tidsskrift Cell Reports.

"The RNA Exosome Adaptor ZFC3H1 Functionally Competes with Nuclear Export Activity to Retain Target Transcripts" by Toomas Silla, Evdoxia Karadoulama, Dawid Mąkosa, Michal Lubas, Torben Heick Jensen.


Mere information

Professor Torben Heick Jensen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
thj@mbg.au.dk - Mobil: 60202705

Forskning