Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Ophobning af proteiner i cellerne kan medføre sygdomme

Forandringer i proteiners struktur kan medføre forskellige sygdomme såsom Alzheimers, type 2 diabetes og hornhinde-dystrofi (uklarheder i hornhinden). Et forskerhold fra Aarhus Universitet har nu afsløret, hvordan et bestemt protein kan skade celler. Resultaterne vil på længere sigt kunne bruges til at udvikle medicin til at behandle hornhinde-dystrofi.

15.10.2012 | Lisbeth Heilesen

Hele forskerholdet fra Aarhus Universitet, der har afsløret, hvordan et bestemt protein kan skade celler. Fra venstre: Daniel E. Otzen, Niels Chr. Nielsen, Kasper Runager, Maria Andreasen, Søren B. Nielsen, Gunna Christiansen og Jan J. Enghild (foto: Lisbeth Heilesen) - klik på billederne for større udgave.

Eksempler på hornhinde-dystrofi. Proteinudfældninger i hornhinden gør den uklar og medfører blindhed (Klintworth, G.K., Corneal Dystrophies. Orphanet J Rare Dis, 2009, 4, p. 7).

Mange sygdomme skyldes, at proteiner mister deres naturlige tredimensionelle struktur og dermed også dets funktion. I langt de fleste tilfælde nedbrydes de defekte proteiner af forskellige systemer i cellerne, men i nogle tilfælde begynder proteinerne at klumpe sig sammen og danne meget velordnede reb-lignende strukturer, kaldet fibriller. Disse strukturer er i dag blevet kædet sammen med mange forskellige sygdomme som eksempelvis Alzheimers, Parkinsons, type 2 diabetes og hornhinde-dystrofier (uklare udfældninger i hornhinden).

Det har længe været kendt, at hornhinde-dystrofi skyldes, at der sker en ændring (mutation) i et af hornhindens proteiner (kaldet TGFBIp). Dette medfører, at proteinet over en årrække klumper sammen og til sidst gør hornhinden ugennemsigtig, hvilket fører til blindhed. Hornhinde-dystrofi er arvelig, og der findes på nuværende tidspunkt ikke nogen behandling for denne sygdom. Det eneste alternativ er en hornhindetransplantation, og for nogle patienter vender symptomerne endda tilbage selv efter en transplantation. Det er derfor vigtigt at finde en årsag til denne ophobning, og det er dette forskerne fra Aarhus netop har gjort.

Høje mængder TGFBIp-protein er skadelig

Forskerholdet har undersøgt proteinet, der forårsager hornhinde-dystrofi og har fundet, at mutationen i proteinet ændrer dets stabilitet. Når proteinet involveret i hornhinde-dystrofi er til stede i lave mængder, er omdannelsen fra protein med naturlig struktur til velordnede fibriller en langsom proces, som sker via mange forskellige mellemstadier. I dette tilfælde er skaderne på cellerne meget små. Men når proteinet er til stede i højere mængder, sker omdannelsen fra protein med naturlig struktur til fibriller meget hurtigt og involverer meget få og veldefinerede mellemstadier. Disse har til gengæld en høj celle-skadende effekt.

Forskerholdet har med disse studier fået et unikt indblik i, hvordan mængden af protein i opløsning kan afgøre, hvilken mekanisme der ligger til grund for dannelsen af velordnede protein-fibriller.

Resultaterne kan forklare, hvorfor nogle sygdomme med en forekomst af fibriller involverer celledød, mens andre ikke gør. Med denne viden vil man på længere sigt kunne forhindre denne skadelige ophobning af skadende proteiner med udvikling af medicin til behandling af hornhinde-dystrofi.

Forskerne bag resultaterne, der netop blevet publiceret i det internationale tidsskrift Journal of Biological Chemistry (JBC), er tilknyttet Danmark Grundforskningsfonds Centre for Insoluble Protein Structures (inSPIN), der hører til på Interdisciplinært Nanoscience Center (iNANO), Institut for Kemi og Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet.


Link til den videnskabelige artikel i JBC: Polymorphic fibrillation of the destabilized 4th fasciclin-1 domain mutant A546T of the transforming growth factor-? induced protein (TGFBIp) occurs through multiple pathways with different oligomeric intermediates
Maria Andreasen1, Søren B. Nielsen1, Kasper Runager1, Gunna Christiansen2, Niels Chr. Nielsen3, Jan J. Enghild1, Daniel E. Otzen1

1Center for Insoluble Protein Structures (inSPIN), Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) and
Department of Molecular Biology and Genetics, Aarhus University, DK-8000 Aarhus, Denmark
2Department of Biomedicine, Aarhus University, DK-8000 Aarhus, Denmark,
3Center for Insoluble Protein Structures (inSPIN), Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) and Department of Chemistry, Aarhus University, DK-8000 Aarhus, Denmark


Kontakt

Professor Daniel Otzen
Interdisciplinary Nanoscience Center (iNANO) og
Institut for Molekylærbiologi og Genetik (MBG)
Aarhus Universitet
20725238, dao@inano.au.dk

Tekst: Maria Andreasen og Lisbeth Heilesen

15. oktober 2012

Offentligheden / Pressen, Institut for Molekylærbiologi og Genetik