Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Overraskende ny mekanisme bag regulering af genekspression

Nye forskningsresultater kortlægger funktionen af et protein, der spiller en vigtig rolle i nerveceller. Yderligere undersøgelser af mekanismen kan føre til en forståelse af, hvordan skader på nerveceller opstår, når proteinet er muteret.

26.06.2015 | Lisbeth Heilesen

RNA med poly(A)-hale bliver produceret i cellens kerne. Hvis Nab2 er til stede, binder den til poly(A) halen, og mRNA transporteres til cytoplasma (”export”), hvor det bliver brugt som skabelon for proteinsyntese (”translation”). Hvis Nab2 ikke er til stede i kernen, er poly(A) halerne ubeskyttede, og mRNAet fordøjes af RNA-nedbrydende enzymer kaldet Rrp6 og Dis3 (”nuclear decay”). Figur: Manfred Schmid.

Forskerne har studeret et protein, kaldet Nab2, der findes i bagegær. Det interessante er, at den menneskelige version af Nab2 proteinet – kaldet ZC3H14 – er vigtig for nervecellers funktionalitet, idet mutationer i ZC3H14 genet er sat i forbindelse med den arvelige sygdom NS-ARID, der forårsager udviklingshæmning hos børn. Undersøgelser fra bagegær kan således hjælpe til at belyse baggrunden for denne sygdom.

Baggrundsinformation

Alle levende celler er små fabrikker, der konstant producerer nye proteiner og genbruger gamle. Information om arten og mængden af producerede proteiner er kodet i en celles genom og afkodet til proteiner i et komplekst forløb betegnet "genekspression". Mængden af proteiner, der skal produceres af individuelle celler, varierer afhængigt af celletype og vækstbetingelser. Celler udøver derfor streng kontrol med genekspressionprocessen.

De nye undersøgelser rapporterer om et nyt reguleringsprincip til styring af genekspression, der er rettet mod den såkaldte ”budbringer” (messenger) RNA (mRNA). mRNAer er kopier af gener og transporterer den genetiske information til proteinsynteseapparatet. Derfor er kontrol med mængden af mRNA et vigtigt redskab til at styre cellens proteinproduktion og stofskifte.

mRNA er et langt lineært molekyle, som har et karakteristisk påhæng på sin bagende, den såkaldte poly(A)-hale. I den nye undersøgelse opdagede forskerne en uventet funktion af Nab2, som binder til mRNA poly(A)-haler i bagegær. Man havde indtil nu antaget, at Nab2 er nødvendig for transport af mRNA, men ved brug af en ny teknik, kaldet ”anchor-away”, fandt forskerne, at niveauet af de fleste af cellens mRNAer faldt drastisk ved ultra-hurtig inaktivering af Nab2. Yderligere eksperimenter fastslog, at mRNA tilsyneladende bliver nedbrudt kort efter deres dannelse af RNA-degraderende enzymer (kaldt Rrp6 og Dis3), med mindre Nab2 er tilstede til at beskytte disse ’unge’ mRNA (se Figur).

Forskerne gjorde også en anden interessant opdagelse: Efter det første styrtdyk i mRNA-mængde kunne hovedparten af mRNA genetablere deres oprindelige niveau; en slags kompensation ved længere tids fravær af Nab2. Dette forklarer, hvorfor denne nye funktion af Nab2 ikke blev afsløret i tidligere studier, hvor anchor-away teknikken ikke blev taget i brug. Det betyder også, at celler må indeholde systemer/faktorer, der efter lidt tids tilvænning kan overtage Nab2’s beskyttende funktion.

At mRNA har brug for en beskytter i cellekernen er nyt, og forskerne regner med, at mekanismen generelt bruges til at regulere cellens mRNA-mængder. Den fremtidige forskningsindsats vil nu fokusere på at kortlægge alle cellulære RNA’er, der er modtagelige for Nab2-regulering. Det vil forhåbentligt også kunne tjene til en bedre funktionel beskrivelse af Nab2’s berømte menneskelige fætter, ZC3H14, og hvordan skader på nerveceller opstår, når dette protein ikke fungerer.


Forskningsprojektet er udført af teamleder Manfred Schmid sammen med ph.d.-studerende Pawel Olszewski fra Torben Heick Jensens laboratorium ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet. Projektet er et samarbejde med forskere fra the European Molecular Biology Laboratories (EMBL), Heidelberg, Tyskland.

Resultaterne er netop offentliggjort online i det amerikanske tidsskrift Cell Reports: The Nuclear PolyA-Binding Protein Nab2p Is Essential for mRNA Production.


Mere information

Teamleder Manfred Schmid (ms@mbg.au.dk) – cell 24474293 og

Centerleder, professor Torben Heick Jensen (thj@mbg.au.dk), cell 60202705

begge ved ’Centre for mRNP Biogenesis and Metabolism
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet ().

Forskning