Sortering af RNA mellem produktion og nedbrydning

Vores genomer transskriberes promiskuøst til RNA. Hvordan celler formår at sortere dette massive genomiske output i funktionelt og ikke-funktionelt materiale har været en gåde. Ny forskning beskriver nu protein-interaktioner, der er med til at bestemme RNAs skæbne.

15.03.2017 | Lisbeth Heilesen

Model for RNA skæbnebestemmelse: Tidligt i løbet af sin produktion af PolII bliver den CBC-bundne ’cap’ på den ny-producerede RNA kontaktet af ’produktive’ (PHAX) såvel som ’destruktive’ (ZC3H18) faktorer. Disse proteiner danner gensidigt eksklusive komplekser med CBC indtil PolII støder på et ’beslutningspunkt’ (fx en terminator), hvorefter RNA’s skæbne bestemmes af en stabil interaktion med enten PHAX eller ZC3H18.

Genomer er hyperaktive, idet de producerer RNA fra 80-90% af deres DNA. Da ikke alt RNA har en levetid, der er forenelig med funktion, følger det, at en kompliceret sorteringsproces må finde sted, så kun de RNA molekyler, der understøtter cellulær vedligeholdelse og vækst, bliver ladt tilbage. 

Der findes forskellige typer af RNA, der skal nedbrydes – korte og lange, umodne og modne – så hvordan bliver de identificeret? Tja, et fælles træk for den store del af de RNA’er, der er produceret af enzymet RNA-polymerase II (PolII), er, at deres begyndelse (deres såkaldte ’caps’) altid bindes af et proteinkompleks kaldet 'cap-bindende kompleks' (CBC) (se figur). Nye resultater, anført af ph.d.-studerende Simone Giacometti fra Aarhus, i samarbejde med forskere fra Montpellier og Edinburgh, viser nu, at CBC formentlig spiller en vigtig rolle som platform for interaktion med proteiner, der enten dikterer RNA produktion eller nedbrydning.

Det var allerede kendt, at CBC kontaktes af proteiner, der er vigtige for RNA-funktion (fx PHAX proteinet, se figur) og RNA-nedbrydning (fx ZC3H18 proteinet, se figur). Ved anvendelse af en ’high throughput’ protein-RNA in vivo interaktionsmetode samt målinger af levetider af relevante proteinkomplekser, viste det sig, at PHAX og ZC3H18 proteiner konstant og hurtigt, udveksles på CBC, hvilket i første omgang giver mulighed for både RNA produktion og nedbrydning. Den endelige beslutning om et RNA’s skæbne bliver sandsynligvis først taget, når PolII transskriberer over specifikke DNA/RNA elementer (fx en terminator, se figur), som hermed låser et af de to definerende komplekser. Denne hændelse tjener således som en kvalitetskontrol for RNA produktion.

Ny forskning vil nu forsøge at teste validiteten af den foreslåede model samt at identificere yderligere proteiner og proteinkomplekser, der er involveret i processen. Disse opdagelser er centrale for vores forståelse af, hvordan genomer fungerer, og hvorledes deres enorme RNA-udtryk bliver kontrolleret for at undgå cellulært kaos.

Link til den videnskabelige artikel publiceret i Cell Reports.  


Mere information

Professor Torben Heick Jensen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
thj@mbg.au.dk; mobil 6020 2705

Forskning