The Danish Council for Independent Research | Natural Sciences received a total of 421 applications for DFF-Research Project 1 and 2. The total amount applied for was around DKK 1.5 billion.

The Council awards 45 grants to DFF Projects 1 and 2, a total sum of about DKK 142 million. The following researchers from MBG have received a grant:

			Project title: Stress-induced regulation of mRNA decay and translation Recipient: Christian Kroun Damgaard Amount awarded: DKK 2,592,000

Projektbeskrivelse: Pattedyrsceller er udstyret med regulatoriske mekanismer, der gør dem i stand til at modstå mange forskellige typer stress. Disse mekanismer indebærer, at udtrykket fra en række af cellens gener skal ændres drastisk indenfor få minutter, for at cellen kan overleve. Dette gøres primært ved enten at regulere nedbrydningshastigheden af cellens budbringer-molekyler, messenger RNA (mRNA), eller ved at regulere hvor effektivt mRNA'et oversættes til protein (translation). Translation optager 20-25% af cellens energiforbrug, hvorfor cellen kan spare meget energi ved at ‘lukke ned’ for specifikke mRNA’ers translation under stress. Vi har for nyligt identificeret tre RNA-bindende proteiner, der specifikt hæmmer translationen af en hel klasse af mRNA’er i cellen. Det vides imidlertid ikke hvorledes dette foregår i molekylær detalje. Projektet skal afdække de molekylære mekanismer, hvormed dette sker og afgøre hvilke andre mRNA klasser, der også reguleres af disse RNA bindende proteiner under stress. En række ubesvarede spørgsmål ønskes besvaret: Hvordan kan cellen afsende 'beskeder' for at aktivere eller deaktivere disse RNA bindende proteiner? Hvorfor akkumulerer hæmmede RNA-protein komplekser i store 'RNA-ansamlinger' i cellen og hvad er betydningen af dette for cellens evne til at modsvare stress-betingelser? Indsigt i disse mekanismer vil øge forståelsen af de processer, der fejlreguleres i sygdomme såsom en række kræftformer.

Project title: Characterization of the enzymatic activity of the TAFI zymogen. Recipient: Jan Johannes Enghild Amount awarded: DKK 2,591,695

Projektbeskrivelse: TAFI er et enzym, der findes i blodet hos pattedyr og tilhører en gruppe af enzymer, man kalder proteaser. Disse er i udgangspunktet destruktive og udskilles derfor næsten altid i en inaktiv form, som aktives, når enzymet skal i aktion. TAFI er en undtagelse fra denne regel og udskilles som et aktivt enzym dog med en reduceret effektivitet i forhold til den aktiverede form. Når TAFI aktives (TAFIa), henfalder den i løbet af få minutter, og det rejser spørgsmålet, om funktionen af den stabile aktivitet som TAFI besidder, før aktiveringen. TAFIs funktion er at beskytte fibrin, der dannes ved vævskader, mod nedbrydning indtil såret er helet. Da TAFI aktives under koagulationen, en proces som foregår lige efter vævskaden er indtruffet, vil vi med denne ansøgning undersøge, om TAFI fungerer ved at (i), TAFIa beskytter fibrin med nedbrydning under den aktive koagulations begivenhed og (ii), TAFI er ansvarlig for den mere langsigtede beskyttelse under sårhelingen, der jo ofte varer flere dage.

The Danish Council for Independent Research | Medical Sciences received a total of 383 applications for DFF-Research Projects. The total amount applied for was around DKK 1 billion.

The Council awards 56 grants to DFF Projects 1 and 2, a total sum of about DKK 135 million. The following researchers from MBG have received a grant:

			Project title: Circular RNAs in myotonic dystrophy Recipient: Christian Kroun Damgaard Amount awarded: DKK 1,800,000

Projektbeskrivelse: Muskelsvind er en invaliderende sygdom, der forårsages af specifikke arvelige mutationer i flere forskellige gener. I Dystrophia Myotonica type 1 (DM1) patient celler udtrykkes et toksisk RNA, som ofte indeholder tusindvis af såkaldte CUG-ekspansioner. Dette RNA bliver toksisk, da det opfanger en række af cellens proteiner i store cellulære protein-RNA ansamlinger. Normalt udfører disse proteiner en vigtig regulerende funktion af hundredevis af andre gener i cellen, som således forstyrres af det toksiske RNA med sygdomfremkaldende konsekvenser. Vi har rapporteret en afgørende mekanisme, som mildner effekterne af CUG-ekspansionerne og involverer et enzym (DDX6), der kan udfolde toksiske RNA-komplekser og frigive de ellers fastlåste proteiner i patientceller. Dette gør, at cellernes udtryk fra forskellige gener normaliseres. Nogle af de vigtigste proteiner, der opfanges af det toksiske RNA, tilhører Muscleblind (MBNL) familien. Vi har lige opnået en række resultater, der viser, at en helt ny klasse af højt udtrykte cirkulære RNA'er (circRNA) er fejlregulerede i DM1 celler. Da MBNL vides at regulere circRNA biogenese, tyder dette på, at proteinets deregulering i DM1 også leder til fejlregulering af en række circRNA, hvis funktioner er fuldstændigt ukendte. Vi vil benytte vores indgående viden om både circRNA biologi og DM1 patogenese til at afdække hvorledes circRNA, MBNL og DDX6 ekspression dereguleres i DM1 og hvilke funktionelle konsekvenser dette har for DM1 sygdom.

Project title: : Studies of the BIR repair pathway to unravel its role in tumorigenesis Recipient: Lotte Bjergbæk Amount awarded: DKK 2,465,814

Projektbeskrivelse: Den hyppigst forekommende skade i vores arvemasse (DNA) er brud på den ene af strengene i DNA-dobbelthelixen (et enkeltstrengs brud). Et enkeltstrengs brud i DNA’et er ikke den store udfordring for cellen, men udfordringen kommer, når enkeltstrengsbruddet omdannes til et dobbeltstrengsbrud (DSB), dvs. hvor der er brud på begge strenge af DNA-helixen. Dette vil opstå, når cellen skal kopiere sit DNA (lave en identisk kopi af sit arvemateriale). Bruddet kræver en helt speciel reparationsmekanisme, som involverer mange cellulære faktorer. Hvis et DSB ikke repareres korrekt, vil dette kunne bidrage væsentlig til udvikling af kræft. Indtil i dag har man kun studeret reparationsmekanismen under mere eller mindre kunstige forhold. Disse studier har overraskende konkluderet, at reparationsmekanismen er meget upræcis og bidrager med mange mutationer. Dette er paradoksalt, da det ikke er ønskværdigt at reparere en hyppigt forekommende skade med en mekanisme, som inkorporerer mange mutationer. Det er derfor vigtigt at undersøge reparationsmekanismen under naturlige forhold i cellen for at belyse, om den virkelig bidrager til mutationer og dermed øger risikoen for udvikling af kræft, eller om der eksisterer kontrolmekanismer under processen, som undertrykker mutationsforekomst. Vi vil anvende et unikt cellulært system udviklet i vores lab, der muliggør studier af reparationsmekanismen under naturlige forhold i cellen, til at undersøge om der eksisterer sådanne kontrolmekanismer.

Project title: Controlling R-loops to prevent genomic damage Recipient: Torben Heick Jensen Amount awarded: DKK 2,591,525

Projektbeskrivelse: R–loops er DNA/RNA hybrider, der dannes hele tiden og på mange forskellige steder i vore genomer. Selvom R-loops er gavnlige under normale fysiologiske betingelser, kan de i forbindelse med svære neurologiske lidelser og cancer være fatale og føre til DNA skader og genomisk ustabilitet. En forståelse for de mekanismer, der gør vore celler i stand til at balancere en gavnlig mængde af R-loops vil således være kritisk for at kunne vurdere, hvornår en situation bliver patologisk, og hvorledes eventuel sygdom kan behandles. Nylige data har vist, at det RNA-nedbrydende protein kompleks, RNA exosomet, er en central spiller i cellens kontrol af R-loops. Måden, hvorpå exosomet udøver sin effekt, er dog ikke klarlagt. I dette projekt vil vi udnytte vores biologiske forståelse for human RNA exosome biologi til at kortlægge de molekylære mekanismer, der underligger exosomets kontrol af R-loops.

The Danish Council for Independent Research | Technology and Production Sciences received a total of 361 applications for DFF-Research Project 1 and 2. The total amount applied for was around DKK 1.6 billion.

The Council awards 36 grants to DFF Projects, a total sum of about DKK 161 million. The following researcher from MBG has received a grant:

Project title: Targeting amyloid to combat bacterial biofilm Recipient: Daniel Otzen Amount awarded: DKK 5,827,632

Projektbeskrivelse: Bakteriel biofilm dannes på tilgængelige overflader, hvor bakterier forankrer sig og opbygger multicellulære celle-fællesskaber som holdes sammen af en selv-fremstillet polymer matrice. Sådanne biofilm udgør store problemer i industrien (biofouling i form af rør- og pumpebelægninger), fødevare fordærvelse og sundhedssektoren, hvor biofilm er involveret i ca. 80% af alle bakterieinfektioner og kompromitterer medicinske implantater. Matricen forstærkes af en meget robust type protein materiale, der kaldes amyloid (også kendt fra f.eks. Alzheimer’s og Parkinson’s Sygdom), som dannes af mange forskellige slags bakterier. Formålet med vores projekt er at udvikle redskaber til at fjerne biofilm ved at nedbryde amyloid komponenten. Som modelsystem vil vi anvende de patogene bakterier Staphylococcus aureus og S. epidermidis, der bl.a. producerer små PSM peptider, som er i stand til at danne amyloid. Vi vil analysere, hvordan PSM amyloidet opbygger biofilm ved at studere levende biofilm såvel som de enkelte PSM peptider med avanceret fluorescens mikroskopi og ved at måle, hvor mekanisk robuste biofilmen er. Herudfra vil vi screene småmolekyler og peptid-lignende amyloid-efterlignere for deres evne til at sænke biofilmens mekaniske robusthed og evne til at modstå antibiotika. I fald denne fremgangsmåde virker, vil det udgøre en helt ny måde at kombinere traditionel antibiotika med matrix-nedbrydende stoffer til at bekæmpe biofilm i mange forskellige sammenhæng.