Last image in a molecular ‘comic strip’ now in place

Researchers at Aarhus University have worked together with a newly started biotech company to draw the last image in a scientific ‘comic strip’ that illustrates the migration and function of calcium in the body. Their discovery has been published in the journal Nature and has great significance for product development – particularly pharmaceuticals for heart patients.

2013.03.08 | Anne-Mette Siem

The calcium pump

The SERCA calcium pump is located in the sarcoplasmic reticulum membrane and pumps calcium ions (yellow) out of the cytoplasm in muscle cells. The sarcolipin molecule (turquoise) keeps the SERCA structure in place with the door open for calcium. This door is illustrated as a pink structure that moves up and down to open and close the door for the calcium ions’ transport pockets inside the protein.

Two glasses of milk a day! Everyone learns in childhood that the body needs calcium, but what does calcium actually do in the body, and why is it impossible to survive without it?

Researchers at Aarhus University have discovered an important step in our understanding of the intracellular calcium cycle. They have actually identified the final step in the way the body’s calcium pump makes sure that calcium is released into muscle cells. The results have just been published in Nature and can help in areas such as developing more targeted medicine for heart patients.

Read more (in Danish only) below. For contact details in English, go to the bottom of the page.

Kalcium styrer musklernes trækninger

Kalcium spiller en vigtig rolle i en lang række af kroppens funktioner; blandt andet som byggesten for knogler og tænder. Men en af de allervigtigste funktioner for stoffet er, at det sætter en lang række processer i gang i celler, såsom musklernes sammentrækning.

Så længe vores muskler er inaktive, er kalcium lagret mellem muskelcellerne og også inde i cellerne i et indre kalciumlager . Lageret er omgivet af en membran og kaldes ”sarkoplasmatisk reticulum”. Når vi ønsker at bevæge musklerne bliver de aktiverede via impulser fra nerverne, som åbner for nogle specielle kalcium-kanaler, der ligger i cellemembranerne. Kanalerne får kalcium til at strømme ind i muskelcellerne, hvor det binder sig til musklernes filamenter som nu trækker sig sammen – muskelarbejdet kan begynde.

Men musklerne skal også kunne afspænde igen lige så hurtigt som de har trukket sig sammen og kalciumniveauet skal derfor tilbage til det lave startniveau. Det er især vigtigt for hjertemusklen, hvor selv de mindste forstyrrelser i rytmen mellem spænding og afspænding kan skabe livstruende problemer.

Muskelcellernes flyttemand

Molekylet, der står for at pumpe kalcium tilbage fra muskelcellernes og ind i det sarkoplasmatiske reticulum – altså det indre kalciumlager - er et protein ved navn SERCA. SERCA er en molekylær kalciumpumpe placeret i den tætte membran, der omgiver kalciumlagret.

Viden om hvordan denne pumpefunktion foregår, er en vigtig forudsætning for, at vi kan forstå, hvordan muskelvævet regulerer sin spænding og afslapning – og for at vi kan bruge den viden til for eksempel at udvikle medicin til patienter, der har hjerterytmeforstyrrelser.

Tegneserie viser pumpens funktion

En forskningsgruppe på Aarhus Universitet har nu fundet en vigtig brik i forståelsen af kalciumpumpen. Gruppen, der bliver ledet af professor Poul Nissen, har specialiseret sig i en teknik, der hedder proteinstrukturanalyse. Ved hjælp af meget stærk røntgenstråling kan forskerne gøre proteinmolekyler synlige, selvom de kun måler en hundrede-milliontedel af en millimeter. Med teknikken kan de fremstille et tredimensionelt billede af SERCA-molekylet, opbygget af tusinder af atomer

Gennem de seneste år har gruppen lavet flere billeder af SERCA i forskellige stadier af dens pumpecyklus. Sammen med billeder fra andre forskningsgrupper i verden kan man sætte billederne op som en hel tegneserie over pumpens funktion. På den måde har man fået forståelse af hvordan molekylet bevæger sig, mens det pumper kalcium.

Det sidste billede på plads

Men der har manglet et billede for at gøre tegneserien komplet. Det billede er det nu lykkedes forskerne i Aarhus at optage i samarbejde med firmaet PCovery i København. Billedet viser, hvordan pumpens ”indgangsdør” står vid åben, så kalciumionerne kan komme ind.

Hemmeligheden bag billedet er, at det lykkedes forskerne at stabilisere SERCA-pumpen med hjælp af dens naturlige modspiller i muskelvævet; Sarcolipin. Sarcolipin er et mindre protein, der binder til SERCA, og som holder kalcium-døren åben. I kroppen virker det som en bremseklods, der nedsætter pumpe-hastigheden. Bremsemekanismen er meget vigtig for den fine regulering af musklernes spændingstilstand. Ved at løse strukturen af SERCA og Sarcolipin, når de sidder sammen, har forskerne slået to fluer med et smæk: de fik fundet frem til den sidste tegning i tegneserien om SERCA , og samtidig kan de nu forstå, hvordan Sarcolipin præcist fungerer som bremseklods på SERCA i musklerne.

Resultatet har stor betydning for udviklingen af ny hjertemedicin. Noget forskerne arbejder videre med Pcovery om at udvikle.


Read more about the collaboration in the media releases from Pcovery and the Advanced Technology Foundation (in Danish only).

Read the original article in Nature.


For more information, please contact

Postdoctoral Fellow Maike Bublitz
Department of Molecular Biology and Genetics
Aarhus University, Denmark
+45 8715 0000, mbu@mb.au.dk

Professor Poul Nissen, Director of the PUMPkin Centre
Department of Molecular Biology and Genetics
Aarhus University, Denmark
+45 2899 2295, pn@mb.au.dk

Department of Molecular Biology and Genetics, Public / media