Man har i omkring 100 år vidst, at langt de fleste patienter med type 2-diabetes danner klumper af hormon i deres bugspytkirtel.

Hvorfor klumperne opstår er et af kroppens uløste mysterier. Der er to modsatrettede teorier: At klumpernes er kroppens modtræk til sygdommen og at de derfor er gode, eller at klumperne er det, der udløser og udvikler sygdommen.

Gode eller onde klumper?

Med så forskellige forklaringer er større viden efterspurgt og en forudsætning for, at man en dag vil forstå, hvordan type 2-diabetes opstår og dermed have grundlaget for at kunne udvikle behandling imod sygdommen. I dag består behandlingen primært af lindring og vi har ingen mulighed for at helbrede sygdommen.

Vi kender alt til, hvordan for eksempel et foster udvikler sig i sin mors mave. Men hvordan en sygdom som type 2-diabetes opstår, er stadig ukendt land for os. Udforskningen  af klumperne foregår i de allermindste dele i kroppen. For at se dem, skal vi ned i nanoskala.

Nanoskala er småt. Meget småt. En nanometer er en milliarddel af en meter, eller 80.000 mindre end diameteren på et menneskehår. Det er nede i de størrelser vi finder nogle af kroppens mysterier.

Fibriller er mursten

Klumperne er bygget op af fibriller, der igen er opbygget af små misformede proteiner. De små misformede proteiner  fungerer derfor som mursten i klumperne, og de er i starten ikke større end 1-3 nanometer. En forskergruppe fra Aarhus Universitet har fulgt hvordan fibrillerne dannes og udvikler sig.

De har ved hjælp af avanceret skanningsudstyr formået at lave billeder, der beskriver processen flerdimensionelt fra før de små misformede proteiner  opstår til fibrillerne har opnået deres karakteritiske lange reb-lignende strukturer. Det har givet mere viden om, hvad det er, der forgår under processen.

Gammel viden kan først ses nu

Klumperne blev i sin tid opdaget, når man obducerede patienter, der var døde af type 2-diabetes. For at se klumperne ved en obduktion har man blot brug for et mikroskop, men for at undersøge klumpernes opbygning og udvikling skal der mere avanceret udstyr til. Udstyr, der kan se og beskrive, hvad der sker i nanostørrelse. Derfor er der gået lang tid fra opdagelsen af klumperne, til at vi nu har billeder af, hvordan de udvikler sig.

Vi har først skulle have teknikken til at se dem - apparatur der kan se og optage ting i nanostørrelse, har en god opløsning på billedet og har mulighed for at måle udviklingen af klumperne i realtid. Dertil skal lægges tålmodighed og stor ekspertise i at lave billederne, for størrelsen gør, at det er delikat arbejde.

På Interdisciplinær Nanovidenskab (iNANO) på Aarhus Universitet, har en forskergruppe under ledelse af lektor Mingdong Dong specialiseret sig i AFM-skanninger, der ved hjælp af kompliceret teknik kan lave billeder og målinger over tid af ting på fibrilstørrelse.

Mingdong Dong har udviklet et særlig avanceret AFM-værktøj der er i stand til at vise detaljerede strukturer og størrelsesforhold  af ting på nanoniveau; for eksempel et molekyle. Gruppens arbejde og udstyr er grundlaget for de nye resultater om type 2-diabetes.

Gavebånd og twistede reb

Konkret lavede forskerne først en række forforsøg, hvor de fik styr på hvor længe det tager for fibrillerne at dannes. Det var en forudsætning for at kende tempoet AFM-apparatet skulle skanne i, så det kunne måle samtidigt med at processen var i gang.

Forskerne kiggede på et meget forsimplet modelsystem for type 2-diabetes, hvor de nøjedes med at kigge på et stykke af hormonet hIAPP – nemlig det stykke der har betydning for sammenklumpningen. De undersøgte hvad der sker under sammenklumpningen trin for trin, fra hormonet ligger alene til det har dannet de reb-lignende fibriller.

Ved at følge processen meget nøje via skanningerne kunne de se, hvad der sker undervejs og lave målinger af fibrillernes udvikling.  De var i stand til både at måle højde, brede og stivhed ved fibrillerne og kunne se at fibrillerne går fra at være 1-3 nanometer brede i starten til at blive op til 20-80 nanometer brede. Fibrillerne sætter sig hurtigt sammen. I starten danner de alle flade, gavebåndslignende strukturer, men hen ad vejen begynder nogen af dem at danne lange reblignede former, der snor sig om sig selv for at være stabile.

”Fordi vi kan måle i flere dimensioner, får vi et helt andet overbliksbillede end vi tidligere har haft. Vi kan sige noget om, hvilke molekylære kræfter, der påvirker fibrillerne så de enten begynder at sno sig eller forbliver flade og dermed noget om, hvorfor det sker”, siger lektor Mingdong Dong.

Det er viden på vejen mod at forstå om klumperne der indeholder fibriller er kroppens hjælpere eller fjender i forhold til sygdommen.

Forskellige sygdomme har alle klumper

Sammenklumpning sker ved en række forskellige sygdomme, der eller ikke umiddelbart ligner hinanden. Udover type 2-diabetes er det sygdomme som alzheimers, parkinsons og huntingtons. Klumperne har meget til fælles i måden de er opbygget på. Forskellen består i, hvad de er bygget af – ved type 2 diabetes er det hormonet amylin, der fungerer som byggesten. Men forbi opbygningen er den samme, vil viden om klumpernes opbygning ved en sygdom kunne overføres til de andre.

”Fordi sygdommene er så forskellige har man næsten ikke fantasi til at tro, at det er det samme der sker. Men det er det rent molekylært”, siger postdoc Maria Andreasen, der har været med i forskningsprojektet.

Hun sammenligner det med, at man på et luftbillede af Danmark kan se at København og Stuer er opbygget af det samme – huse af mursten og med tage. Men oppefra kan man ikke se farver og former. Der må man zoome helt tæt på. I sygdommenes tilfælde betyder det at gå helt ned på nano-skala.

Det er altså nu lykkedes for forskerne i Aarhus at zoome helt ind på type 2 diabetes og se hvordan sygdommens byggesten ser ud.  Med den grundlæggende viden er vejen banet for også at kigge på hvordan klumperne opstår ved de andre sygdomme, hvor de forekommer.

”Nu ved vi at teknikken virker. Så kan vi begynde at bruge den på andre systemer og sygdomme”, siger Maria Andreasen.

Resultatet er publiceret i artiklen: Coexistence of ribbon and helical fibrils originating from hIAPP_20–29 revealed by quantitative nanomechanical atomic force microscopy, der er publiceret i tidsskriftet PNAS.

Det er desuden omtalt som research highlight i Nature Chemistry

Mere information

		Postdoc Maria Andreasen Institut for Molekylærbiologi og Genetik / iNANO Aarhus Universitet Gustav Wieds Vej 14, 8000 Aarhus C mariaj@mb.au.dk