Ny viden om signalstoffers vej i hjernen

Indsigt i transportmekanismer i hjerneceller, der er knyttet til sygdomme som skizofreni, epilepsi og depressioner, er uhyre vigtig for også at kunne fremstille den helt rigtige medicin. Defekter i proteiner, der sørger for transport af neurotransmittere, er således relaterede til psykiske og neurologiske lidelser, og disse proteiner er også mål for behandling med bl.a. antipsykotiske og antidepressive lægemidler og for psykostimulerende stoffer som fx kokain og amfetamin.

Skematisk illustration af MhsT-transportøren, som består af mange tusinde atomer, og som her er vist i en såkaldt overflade-repræsentation. Røde og blå områder er henholdsvis negativt og positivt ladede, og grå er neutrale. De sorte linjer angiver, hvor proteinet er placeret i cellemembranen, og IN og OUT cellens inder- og yderside. Det forstørrede panel viser MhsT-overfladen i en semi-transparent udgave, så man skuer ind til en centralt placeret Na+-ion, som i den krystalliserede tilstand opnår en adgangsvej til cellens inderside gennem en smal tunnel, som åbnes, når transportøren smækker helt i til ydersiden. Dermed kan Na+-ionen nu undslippe, og da cellens indre miljø har et meget lavt indhold af Na+, vil dette drive transportøren til at transportere ind i cellen – i dette tilfælde med aminosyrer og for de tæt beslægtede neurotransmitter-transportører med signalstoffer fra synapsespalten. (Figuren er fremstillet af Lina Malinauskaite)

28. oktober 2014 af Ulla Vibeke Hjuler

Kommunikation mellem nerveceller via kemiske budbringere

Nervecellerne i hjernen kommunikerer med hinanden ved at sende signalstoffer – de såkalde neurotransmittere – til hinanden. Nervecellerne er forsynet med synapser, som fungerer som kommunikationscentre, hvor signalstofferne sendes og modtages gennem synapsespalter mellem celler. Et sådan signal afsluttes vha. transportproteiner af familien ”Neurotransmitter:sodium symporters” (NSS), der transporterer neurotransmitterne tilbage til afsendercellen og dermed afslutter signalet og samtidig gør afsendercellen klar til at kunne lave nye signaler. NSS-transportproteiner er mål for mange lægemidler, der anvendes til behandling af psykiske og neurologiske sygdomme som skizofreni, epilepsi og depression. Lægemidlerne virker typisk ved at hæmme transportproteinerne, så neurotransmitterne signalerer i længere tid i synapsespalten.

Øjebliksbilleder af signalstoftransporten

Transportproteiner udnytter, at der er meget lavere koncentration af natrium (engelsk: sodium) inde i cellen end uden for cellen – også betegnet en natrium-gradient, og som Skous berømte natrium-kaliumpumpe hele tiden opretholder. Når transportproteinet binder natrium fra ydersiden af cellen, kan det også binde et neurotransmitter-molekyle. Dermed lukkes transportøren og kan nu også antage en anden tilstand, hvor natrium og neurotransmitter-molekylet kan slippe ind i cellen. Da natrium-koncentrationen herinde er meget lav, vil neurotransmitter-molekyler derfor primært føres ind i cellen og ikke den anden vej. Men hvordan denne proces rent faktisk foregår, har hidtil været et mysterium.

Komplet transportcyklus tæt på at være afdækket

Alle organismer har også andre transportproteiner af NSS-familien, som i stedet for neurotransmittere sørger for, at cellen kan optage værdifulde aminosyrer, og de fungerer alle på samme vis. Et af disse er MhsT fra bakterien Bacillus halodurans, som forskere ved Aarhus Universitet i samarbejde med forskere fra Columbia University i New York har undersøgt ved bl.a. røntgenkrystallografi. Forskerne har løst den atomare struktur af MhsT-transportøren, hvor den binder aminosyren tryptophan og Na⁺-ioner og lige præcis er klar til at lade natrium slippe fri inde i cellen, specifikt ved at en bestemt transmembran helix udstrækkes, når transportøren lukker til, og dermed giver adgang for natrium til at slippe ind i cellen og styre transportretningen med natriumgradienten. Denne nye indsigt i transportmekanismen var et sandt columbusæg og kaster også nyt lys over NSS-transportørernes regulering og den mulige mekanisme af lægemidler, som påvirker denne del af neurotransmitternes vej i hjernen.

Denne banebrydende forskning har bl.a. været mulig pga. støtte fra Lundbeckfonden gennem projektmidler til Poul Nissens laboratorium og neuroforskningscentret DANDRITE, som er den danske afdeling af Nordic-EMBL Partnership for Molecular Medicine, og Lina Malinauskaites ph.d.-studier var også støttet af Boehringer-Ingelheim Fonds.

Den videnskabelige artikel er publiceret i Nature Structural & Molecular Biology med titlen: A mechanism for intracellular release of Na⁺ by neurotransmitter/sodium symporters.

Mere information

Poul Nissen, DANDRITE - Nordic-EMBL Partnership for Molecular Medicine
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
Tlf. 28992295, email: mailto:pn@mbg.au.dk