Nye proteinkomplekser kaster lys over kvalitetskontrol i menneskets celler
Forskere ved Aarhus Universitet har identificeret to nye proteinkomplekser, der er tilknyttet det menneskelige RNA exosom, som spiller en vigtig rolle i cellens RNA kvalitetskontrol. Disse komplekser er med til at afgøre, hvilke RNA molekyler der skal fjernes fra cellen, og opdagelsen, der er publiceret i det anerkendte internationale tidsskrift Molecular Cell, er derfor et vigtigt skridt på vejen til at forstå, hvordan menneskets celler sikrer sig imod fejl i gen-ekspressionen.
Exosomet udfører kvalitetskontrol
RNA exosomet er en kompleks maskine bestående af ni centrale proteiner, der danner en katalytisk inaktiv ringformet struktur, hvorpå de aktive komponenter sidder. Det er involveret i bearbejdning og nedbrydning af RNA molekyler, der er essentielle for så godt som alle cellens processer. Udover at fjerne RNA, der ikke længere har en funktion i cellen, udfører exosomet også kvalitetskontrol, der sikrer, at fejlagtige RNA'er ikke skaber skadelige forhold inde i cellen. Derfor er det ikke overraskende, at exosomet er evolutionært bevaret og kan genfindes i gærceller, fluer og planter.
Et af de store videnskabelige spørgsmål har været at finde ud af, hvordan exosomet identificerer de RNA molekyler, der skal fjernes, og hvilke det skal lade i fred. Tidligere resultater fra forskergruppen ved Aarhus Universitet har vist, at der i mennesker findes tre forskellige katalytiske, exosome-associerede proteiner, og at disse findes forskellige steder i cellen (se pressemeddelelse fra 31. august 2010). Denne rumlige adskillelse er en del af forklaringen på, hvilke RNA’er der bliver angrebet af exosomet, men det forklarer ikke specificiteten – altså hvordan RNA molekylerne genkendes.
Opdagelse af to nye proteinkomplekser
I gær hjælpes exosomet af et proteinkompleks kaldet TRAMP (Trf4p/Air1p/Mtr4p polyadenylation). TRAMP indeholder et RNA-bindende protein (Air1p), der dirigerer RNA'et hen til exosomet. Desuden består TRAMP af en helicase (Mtr4p), der fjerner interne bindinger i RNA molekylet, og en polyA polymerase (Trf4p), der forlænger RNA'et og derved skaber et ’håndtag’ for exosomet, hvis det går i stå eller falder af sit substrat. Et tilsvarende hjælpekompleks er ikke tidligere blevet beskrevet i menneskeceller.
Nærværende undersøgelser førte til opdagelsen af ikke mindre end to hjælpekomplekser i menneskets celler. Det ene – kaldet human TRAMP (hTRAMP) – består af proteiner, der svarer evolutionært til komplekset i gær (hTrf4-2/ZCCHC7/hMtr4), mens det andet – kaldet Nuclear EXosome Targeting complex (NEXT) – indeholder to mulige RNA-bindende proteiner (RBM7 og ZCCHC8) samt helicasen hMtr4, der dermed indgår i begge komplekser. Nærmere karakterisering af komplekserne viste, at NEXT er overordentligt stabilt og findes i det meste af cellekernen, dog ikke i specialiserede domæner kaldet nucleoli. hTRAMP derimod er mindre stabilt og findes udelukkende i nucleoli.
Denne rumlige opdeling er også reflekteret i substratspecificiteten for de to komplekser, hvor NEXT i nucleoplasma nedbryder en heterogen klasse af ustabile RNA'er, kaldet PROMPTs. hTRAMP er derimod vigtig for nedbrydning af fejlagtige RNA'er, der akkumulerer i nucleoli. Fremtidige undersøgelser vil fokusere på at finde yderligere substrater for disse nye ’exosome-adaptorer’.
Studierne blev foretaget ved Danmarks Grundforskningsfonds Center for mRNP Biogenese og Metabolisme ved Institut for Molekylær Biologi og Genetik, Aarhus Universitet. Arbejdet var et tæt samarbejde mellem de tre ph.d.-studerende Michal Lubas, Marianne S. Christensen og Maiken S. Kristiansen fra Professor Torben Heick Jensen’s forskningsgruppe.
Link til artiklen i Molecular Cell:
Interaction Profiling Identifies the Human Nuclear EXosome Targeting (NEXT) Complex
Yderligere information
Professor Torben Heick Jensen Center for mRNP Biogenese og Metabolisme, Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet Mobil: 6020 2705, thj@mb.au.dk, www.mRNP.dk | ||||
Nyheder
- Læs også
- Intern kommunikation i gener forbedrer genekspressionen (12.11.2010)
- Ny katalytisk komponent for det humane RNA exosome (31.08.2010)
- Dansk-schweizisk samarbejde bag kortlægning af livsvigtig cellulær proces (08.12.2008)
- Danske forskere afslører ukendt aktivitet i den menneskelige arvemasse (05.12.2008)
- Afsløring af den molekylære mekanisme bag kvalitetskontrol i afkodning af genomet (10.07.2008)
Tekst: Michal Lubas, Torben Heick Jensen og Lisbeth Heilesen