Plantereceptorer styrer mikrobielle infektioner

Planter lever i tæt samspil med en bred vifte af nøje udvalgte mikroorganismer i jorden kendt som mikrobiotaen og disse spiller en afgørende rolle for planters sundhed og vækst. Mikroorganismerne forsynes med kulstof-holdige næringsstoffer, som planternes rødder udskiller til jorden eller til rodceller inficeret af gavnlige mikrober. Sammen danner planterne og deres tilknyttede mikroorganismer et dynamisk og komplekst økosystem.

Det er velkendt, at planter kan reagere på og nøje kontrollere flere mikrobielle interaktioner på den samme rod, men vi mangler stadig en forståelse af de underliggende mekanismer. At forstå de molekylære principper, som koordinerer kompleksiteten i disse interaktioner, er en ambitiøs udfordring ikke kun for planter, men også for alle andre flercellede organismer.

Det centrale mål med ProMIC er at forstå, hvordan signalering fra receptorproteiner på celleoverfladen gør det muligt for planter at genkende, kontrollere, rumme og drage fordel af forskellige mikrobielle infektioner på samme tid.

Receptorer fungerer som en slags vagter, der giver planterne de første oplysninger om, hvilken type mikroorganisme de står overfor. De er placeret på overfladen af plantecellerne, hvor de genkender molekyler, som mikroberne frigiver i omgivelserne, og udløser forskellige signaleringskaskader, der hjælper planterne med at omprogrammere deres respons.

LysM-receptorer er evolutionært bevarede overfladeproteiner, som gør det muligt for planterne at genkende både gavnlige og sygdomsfremkaldende mikroorganismer, hvilket kan føre til enten symbiose eller en immunreaktion. ProMIC-projektet vil undersøge, hvordan disse LysM-receptorer gør det muligt for planter at organisere mikrobielle infektioner langs roden i både tid og rum. Dermed kan planterne afbalancere fordele og ulemper ved at huse forskellige mikroorganismer på og i deres rødder.

Bæredygtige landbrugsmetoder

Planters sundhed og modstandsdygtighed afhænger i høj grad af samspillet med mangfoldige mikrobielle samfund, men planteforædling har indtil nu i vid udstrækning overset disse underjordiske mikrobielle bidrag.

ProMIC har potentiale til at føre til banebrydende opdagelser, herunder identifikation af centrale genetiske komponenter og molekylære netværk, som gør det muligt for planter at optimere forholdet mellem omkostninger og gevinster herunder hvordan planten bedst understøtter forskellige mikrobielle infektioner. Samlet set kan disse nye komponenter bidrage til at forbedre afgrøders ydeevne og reducere miljøbelastningen fra landbrugsproduktionen.

"Projektets formål er at afdække de regler, der styrer, hvordan planter interagerer med og koordinerer komplekse mikrobielle infektioner," udtaler professor Radutoiu. "Forståelsen af disse mekanismer er afgørende for at udvikle mere bæredygtige måder at understøtte planters sundhed og produktivitet på."

Kontaktoplysninger:

Professor Simona Radutoiu
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus University 
Telefon: +4587155498
Email: radutoiu@mbg.au.dk

Hvordan cellerne kan skelne mellem funktionelle og ikke-funktionelle RNAer, har længe været et centralt spørgsmål inden for molekylærbiologien.

I mange år har den dominerende opfattelse været, at funktionelle mRNAer opnår en række modningsmarkører undervejs i processen. Deres ikke-funktionelle modparter antages ikke at erhverve disse egenskaber og derfor blive mål for nedbrydning i cellekernen. Denne model kunne dog ikke forklare, hvorfor mange proteiner, der er forbundet med RNA-eksport, også findes på RNAer, der hurtigt bliver nedbrudt.

Nu har et internationalt forskerhold fra Aarhus Universitet og to institutter ved Vienna BioCenter i Østrig opdaget, at de processer, der styrer funktionelle og ikke-funktionelle RNAer, er langt tættere forbundet end hidtil antaget. Arbejdet viser, at begge typer RNA kan erhverve lignende modningsmarkører og danne tilsyneladende funktionelle RNA-proteinkomplekser, før de i sidste ende enten sendes til nedbrydning eller eksport. På baggrund af deres resultater foreslår forskerne en ny molekylær mekanisme, der kan forklare, hvordan celler træffer denne grundlæggende beslutning (link).

Et molekylært kapløb mod udgangen

Den nye model tager udgangspunkt i et fælles kemisk signal: et RNA-bindende protein kaldet UAP56. To forskellige cellulære komplekser konkurrerer om at interagere med dette protein. Inde i cellekernen aflæser PAXT-komplekset UAP56 som et signal om, at RNA skal nedbrydes. Ved kerneporerne, hvor mRNA forlader cellekernen, opfatter TREX-2-komplekset derimod det samme signal som et tegn på, at RNA skal eksporteres.

Fordi begge komplekser genkender den samme molekylære markør, afhænger RNAets skæbne af sted og timing en såkaldt kinetisk bias eller et molekylært kapløb. Korte, ikke-funktionelle RNAer er særligt sårbare over for PAXT-medieret nedbrydning i cellekernens indre. Længere mRNAer har derimod større sandsynlighed for at overleve længe nok til at nå kerneporerne, hvor TREX-2 fremmer deres eksport til cytoplasmaet.

Et perfekt match

Dette gennembrud udsprang af et internationalt samarbejde. Postdocs Ulrich Hohmann og Max Graf fra hhv Clemens Plaschka og Julius Brenneckes forskningsgrupper i Wien undersøgte, hvordan mRNAer forberedes til eksport, og de havde tidligere identificeret UAP56 som et centralt molekyle i processen.

Samtidig arbejdede postdoc Andrii Bugai og ph.d.-studerende Ana Lorenzo fra Torben Heick Jensens forskningsgruppe ved MBG, Aarhus Universitet, med at undersøge, hvordan PAXT-systemet genkender RNAer, der er bestemt til nedbrydning i levende celler.

Ved at kombinere deres ekspertise opdagede forskerne, at et nyligt identificeret PAXT-associeret protein, LENG8, udfører præcis den samme biokemiske funktion som TREX-2: det fjerner UAP56 fra RNA. Den afgørende forskel er, hvor i cellekernen dette sker. Når TREX-2 virker ved kerneporen, fører det til funktionel RNA-eksport. Når LENG8 fungerer som en del af PAXT i cellekernens indre, bliver RNA-molekylet i stedet nedbrudt.

Perspektiver for en ny model for RNA-skæbne

Resultaterne giver et nyt grundlag for at forstå, hvordan celler skelner mellem funktionelle og ikke-funktionelle RNAer og opretholder præcision i genernes aktivitetsniveau.

Arbejdet åbner også nye forskningsmuligheder. En interessant mulighed er, at PAXT-medieret tilbageholdelse af visse mRNAer i cellekernen kan bidrage til hurtige cellulære responser. I stedet for straks at eksportere alle færdige mRNAer kan celler opretholde et lager af transkripter, som hurtigt kan frigives og omsættes til proteiner, når forholdene ændrer sig.

Resultaterne stiller desuden nye spørgsmål til, hvordan funktionelle mRNAer undgår nedbrydning via PAXT. Da kortere RNAer ser ud til at være mere sårbare over for nedbrydning i cellekernen, kan nogle mRNAer særligt de korte have udviklet ekstra beskyttelsesmekanismer, der gør dem i stand til at undslippe overvågningen, samtidig med at cellerne effektivt kan fjerne uønskede transkripter.

Besvarelsen af disse spørgsmål vil være et vigtigt fokusområde for fremtidig forskning. Mere overordnet peger studiet på, at RNA-eksport og RNA-nedbrydning ikke er adskilte processer, men konkurrerende udfald af en fælles molekylær beslutning. En bedre forståelse af, hvordan celler balancerer disse modsatrettede skæbner, kan afsløre hidtil ukendte lag af genregulering i cellekernen.

En af årsagerne er teknisk. Visse former for ADP-ribosylering er meget ustabile og kan forsvinde under almindelige laboratorie-workflows, før de kan påvises med massespektrometri.

I et nyt studie publiceret i Nature Communications har forskere fra Nielsen-laboratoriet ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet, sammen med samarbejdspartnere fra University of Oxford, University of Texas Southwestern Medical Center, RWTH Aachen University og Københavns Universitet, adresseret denne udfordring ved at forfine en af de mest anvendte proteomikmetoder til at studere ADP-ribosylering.

En mangeårig udfordring i feltet

I løbet af det seneste årti har massespektrometribaseret proteomik forandret studiet af ADP-ribosylering og gjort det muligt at identificere tusindvis af modifikationssteder på tværs af proteomet. De fleste studier har dog fokuseret på relativt stabile former for modifikationer.

Andre forskere har tidligere vist, at ADP-ribosylering bundet til glutamat- og aspartatrester er særligt følsom over for almindelige betingelser ved prøveforberedelse. Derfor har disse modifikationer været vanskelige at studere systematisk og har sandsynligvis været underrepræsenteret i eksisterende datasæt.

ADP-ribosylering er en meget dynamisk modifikation, og nogle former er overraskende skrøbelige, siger professor Michael L. Nielsen, seniorforfatter på studiet. Vi ville forstå, hvorfor disse modifikationer gik tabt, og om vi kunne tilpasse vores eksisterende proteomikplatform, så de blev bevaret.

Holdet undersøgte systematisk, hvordan forskellige betingelser for prøveforberedelse påvirker stabiliteten af ADP-ribosylering, og identificerede centrale trin, der fører til tab af glutamat- og aspartatbundne modifikationer.

Udvider mulighederne i en udbredt proteomikplatform

Forskerne forfinede derefter deres Af1521-baserede enrichment-workflow, en strategi der er blevet en hjørnestensteknologi til storskala-analyse af ADP-ribosylering.

Ved at kombinere sure betingelser under prøveforberedelsen med en modificeret version af Af1521-enrichment-reagenset kunne forskerne bevare og identificere labile ADP-ribosyleringshændelser, som tidligere var vanskelige at påvise med dette workflow.

Dette arbejde viser, at Af1521-platformen kan indfange et langt bredere spektrum af ADP-ribosyleringsbiologi, end man hidtil har været klar over, siger Michael L. Nielsen. Det gør det muligt for os at undersøge modifikationshændelser, som i høj grad har været skjult i konventionelle analyser.

Afslører cytokindrevede signaleringsnetværk

For at demonstrere metodens biologiske potentiale anvendte forskerne workflowet til at studere cytokinsignaleringsveje.

Analyserne afdækkede hundredvis af glutamat- og aspartatbundne ADP-ribosyleringssteder på tværs af cellulære proteiner involveret i immunregulering og antivirale responser. Studiet viste, at disse modifikationer fortrinsvis rammer cytoplasmatiske signaleringsnetværk og udviser forskellige mønstre afhængigt af celletype og cytokinstimulering.

Forskerne identificerede også omfattende ADP-ribosylering forbundet med interferonsignaleringsveje og fandt evidens, der kobler ADP-ribosylering til ubiquitinafhængige regulatoriske processer.

Tilsammen udgør resultaterne en af de hidtil mest omfattende ressourcer til at studere glutamat- og aspartatbundet ADP-ribosylering og giver ny indsigt i, hvordan celler reagerer på inflammatoriske og antivirale signaler.

Åbner nye muligheder for forskning i ADP-ribosylering

Forskerne mener, at studiet vil bidrage til at accelerere arbejdet med at forstå de biologiske funktioner af forskellige typer ADP-ribosyleringsbindinger og deres roller i sundhed og sygdom.

I mange år har forskere diskuteret, hvilke aminosyrer der modificeres ved ADP-ribosylering under forskellige biologiske betingelser, siger Michael L. Nielsen. Ved at forbedre vores mulighed for direkte at observere disse svært påviselige modifikationer i celler kan vi begynde at besvare nogle af de grundlæggende spørgsmål og få et mere komplet billede af ADP-ribosyleringssignalering.

Selskabet har i knap 300 år arbejdet for at styrke dansk forskning til gavn for samfundet. Der er masser at tage fat på, og jeg er meget stolt over at få muligheden for at bidrage, fortæller professor og DNRF Center of Excellence Director Bjørn Panyella Pedersen.

Siden stiftelsen i 1742 har Det Kongelige Danske Videnskabernes Selskab arbejdet for at styrke videnskabens position i Danmark. Det sker blandt andet ved at fremme grundvidenskabelig forskning, skabe øget tværfaglig forståelse og bygge bro mellem forskningsmiljøer. Selskabet spiller desuden en central rolle i formidlingen af viden.

Med medlemskabet træder Bjørn Panyella Pedersen ind i en lang videnskabelig tradition og er med til at videreføre arven fra markante forskningsstemmer, både nationalt og internationalt. Blandt tidligere medlemmer finder man skikkelser som elektromagnetismens opdager H.C. Ørsted og atomfysikeren Niels Bohr samt videnskabsfolk som Charles Darwin, Marie Skodowska-Curie, Albert Einstein og Ferdinand de Saussure.

Michael Lund Nielsen og hans forskningsgruppe har vist, at PARP1 ikke blot hjælper med at registrere DNA-skader. Proteinet regulerer samtidig sig selv gennem en kemisk modifikation kaldet auto-ADP-ribosylering. Denne modifikation ændrer PARP1's egenskaber og ser ud til at være afgørende for, hvornår proteinet frigøres fra DNA. Hvis PARP1 ikke frigøres korrekt, kan det blokere den normale DNA-kopiering og skabe yderligere stress i cellen.

Forskerne vil undersøge, hvordan denne mekanisme påvirker den stress, der opstår, når kræftceller kopierer deres DNA, og hvordan den kan udnyttes til at forbedre effekten af eksisterende PARP-hæmmere, som i dag anvendes til behandling af flere kræftformer.

"Det er jo sådan en mangeårig udviklingsfase, hvor man kan sige, at vi nu med vores teknologier faktisk kan gå ind og forhåbentlig forbedre behandlingen af patienter fremadrettet," siger professor Michael Lund Nielsen.

Forskningsgruppen vil blandt andet bruge avanceret massespektrometri til at kortlægge de kemiske modifikationer på PARP1. Massespektrometri gør det muligt at måle molekylers struktur, masse og mængde med høj præcision og er derfor et centralt redskab i projektet.

"Vi har udviklet en massespektrometrisk strategi, som gør det muligt præcist at identificere de aminosyrer i PARP1, der modificeres med ADP-ribose. Der har i feltet længe været usikkerhed omkring, hvor PARP1 præcist modificeres, og hvordan disse modifikationer bidrager til at regulere proteinets interaktion med DNA under kopiering af arvematerialet. Vores teknologi giver en hidtil uset mulighed for systematisk at kortlægge disse modifikationer og forstå deres biologiske betydning," forklarer Michael Lund Nielsen.

Målet er at opnå en bedre forståelse af, hvorfor nogle kræftceller reagerer på behandling med PARP-hæmmere, mens andre udvikler resistens. På længere sigt kan projektet bidrage til at identificere nye biomarkører og pege på mere præcise kombinationsbehandlinger til patienter med kræft.

Bevillingen understøtter dermed forskning, der kan bringe grundlæggende viden om DNA-reparation og replikationsstress tættere på fremtidens kræftbehandling.

I 2016 påbegyndte ph.d.-studerende Rasmus K. Jensen arbejdet med at udvikle en metode til at fremstille receptoren CR3 og proteinet iC3b under vejledning af professor Gregers R. Andersen. Der skulle gå to år, før det blev muligt at studere receptoren og proteinet på molekylært niveau ved Aarhus Universitet ved hjælp af elektronmikroskopi. Det blev dog ikke Rasmus, som endte med at bestemme strukturen af iC3b bundet til receptoren. Der skulle nye kræfter til. Den dengang nystartede ph.d.-studerende Josefine Lorentzen tog opgaven til sig, og i stedet for at satse på en mindre version af iC3b-proteinet kaldet C3d, som også kan binde til receptoren, udviklede hun en smart måde at stabilisere C3d-CR3-komplekset på. Et gennembrud kom under et ophold i Hamburg, hvor hun for første gang fik et glimt af den struktur, som hun og Rasmus havde jagtet så længe. I foråret 2024 kom det endelige gennembrud for Josefine. Pludselig forstod hun og resten af forskergruppen i detaljer, hvad der sker, når C3d binder til CR3.

Josefine beskriver selv oplevelsen sådan: Det har været et projekt fyldt med både frustrationer og små sejre undervejs. Mange gange føltes målet meget langt væk, men netop derfor var det også helt fantastisk, da vi endelig kunne se strukturen tydeligt. Det føltes som at samle de sidste brikker i et puslespil, vi havde arbejdet på i årevis.

Samtidig fik hun hjælp af postdoc Marlene U. Fruergaard til at færdiggøre arbejdet. Ud over at studere den normale receptor undersøgte de en variant, som disponerer for en sjælden arvelig autoimmun sygdom med det mundrette navn systemisk lupus erythematosus.

Marlene forklarer: Strukturen af sygdomsvarianten viste sig at være stort set identisk med strukturen af den raske receptor, hvilket fortæller os, at det ikke er selve bindingen til C3d, der er påvirket af mutationen. Årsagen til den øgede disponering for sygdommen må derfor hænge sammen med, at receptoren har en nedsat evne til at stimulere fagocytose af de fremmede celler. Det håber vi at blive klogere på i de kommende år.

Gregers R. Andersen fortæller meget tilfreds: Forløbet i dette projekt illustrerer, hvad god grundforskning bygger på: masser af talent, udholdenhed, tekniske landvindinger og evnen til at få sjove ideer. Men tro mig, vi er undervejs også gået ned ad mange forkerte sideveje. Jeg er fuld af beundring for den indsats, Rasmus, Josefine og Marlene har ydet.

Mange moderne lægemidler til behandling af f.eks. kræft er baseret på antistoffer og udnytter samspillet mellem antistoffer og iC3b for at opnå effektiv fagocytose af kræftceller. Samtidig antyder forsøg med mus, at iC3b-drevet fagocytose er overaktiv i forbindelse med sygdomme som Alzheimers og Parkinsons. Den nye forskning har derfor stort potentiale til at bidrage til udviklingen af endnu bedre lægemidler til behandling af kræft og til at afhjælpe de to frygtede neurologiske sygdomme.

Projektets resultater har åbnet for mange nye initiativer og samarbejder. Ud over Marlene er der nu to ph.d.-studerende, som følger op på de nye resultater med lignende receptorer og andre teknikker. Forhåbentlig skal de ikke vente 10 år på at se frugten af deres arbejde!

Undervejs blev projektet støttet af Lundbeck fonden, Alexion, Leo Fonden, Novo Nordisk Fonden og Danmarks Frie Forskningsfond.

Kontakt:

Gregers R. Andersen
Mail: gra@mbg.au.dk

Projektet CicerNord skal undersøge, hvordan kikærter kan tilpasses de korte vækstsæsoner og klimaforholdene i Danmark og resten af Nordeuropa. Et centralt mål er at identificere tidligt modnende kikærtesorter, som kan nå at modne, før de våde nordiske efterårsmåneder forringer udbytte og kvalitet. fortæller adjunkt og leder af projektet Aleksandr Gavrin fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet.

Projektets første markforsøg begynder i uge 19, hvor 150 kikærteaccessioner bliver sået på en forsøgsmark mellem Aarhus og Randers. Det er et vigtigt skridt for projektet, da forskerne forventer inden for cirka fire måneder at få de første indikationer på, om nogle af accessionerne er egnede til dyrkning under danske forhold.

Danske landmænd har allerede afprøvet dyrkning af kikærter, men de har oplevet udfordringer med en høj andel af umodne, grønne kerner og relativt lave udbytter. En af årsagerne er kikærteplantens vækstform: Planterne kan fortsætte med at vokse, så længe der er fugt i jorden, hvilket forsinker frøenes modning.

Forskerne har adgang til en stor samling af genetisk forskellige kikærter: 398 sorter, landracer og avlslinjer fra hele verden, som alle allerede er blevet genetisk sekventeret. En udvalgt gruppe på 150 genetisk forskellige kikærter er blevet testet for frøkvalitet, spiring og vækstkraft under forhold, der minder om det centrale Jylland sidst i april. Resultaterne viser en overraskende høj kuldetolerance, hvor 90 procent af frøene spirede under kolde forhold.

Projektet kombinerer markforsøg, laboratorieforsøg og genetiske analyser for at identificere de egenskaber og gener, der er vigtige for tidlig modning, udbytte, kvælstoffiksering og ernæringsmæssig kvalitet. Kikærter kan indgå i symbiose med jordbakterier, som binder kvælstof fra luften. Det kan mindske behovet for kunstgødning og dermed reducere landbrugets klimaaftryk. Forskerne vil også undersøge kikærternes ernæringsmæssige kvalitet, herunder proteinindhold og antinæringsstoffer, og sammenligne dem med andre proteinafgrøder som soja og hestebønner.

Projektets industripartnere vil desuden vurdere, hvordan udvalgte kikærtesorter klarer sig i madlavning, forarbejdning og fødevareproduktion, så fremtidige sorter kan imødekomme behovene hos både forbrugere og fødevareindustrien siger Aleksandr Gavrin. På længere sigt kan projektet give landmænd i Nordeuropa en ny lokal proteinafgrøde, der kan styrke fødevareforsyningen, mindske afhængigheden af import og åbne nye markeder for plantebaserede fødevarer.

Målet er ikke at lancere en færdig sort med det samme, men at skabe et vigtigt grundlag for fremtidig forædling af kikærter, der er tilpasset nordiske dyrkningsforhold siger Aleksandr Gavrin.

Projektet har modtaget en bevilling på 3.997.284 kroner fra Plant2Food.

Projektet vil være pioner inden for brugen af såkaldt tidsopløst krystallografi til at observere proteinkinaser centrale regulatorer af biologiske processer i funktion, og dermed skabe molekylære film af deres virkemåde. 

Bevillingen, som er givet gennem NNF MicroMAX Collaborative Research-programmet, samler en bred gruppe af eksperter inden for strukturel biologi, plantevidenskab og elektrondiffraktion med henblik på at skabe et stærkt fagligt miljø for fremtidig forskning på området.

At se biologien, mens den sker

Proteiner beskrives ofte som livets maskineri, men de fleste strukturelle studier fanger dem som statiske øjebliksbilleder. 

I virkeligheden er proteiner dynamiske fortæller Ditlev Brodersen: Proteiner bevæger sig, ændrer form og interagerer med andre molekyler i nøje koordinerede sekvenser. Dette gælder især for proteinkinaser. Disse enzymer fungerer som molekylære kontakter, der tænder og slukker cellulære processer ved at sætte små kemiske mærkater i form af fosfatgrupper på andre proteiner." 

Proteiner spiller afgørende roller i alle former for liv, fra bakterier til planter og dyr, og er essentielle for menneskers sundhed. På trods af årtiers forskning mangler forskere dog stadig en detaljeret forståelse af, hvordan kinaser udfører disse opgaver trin for trin. 

Det skyldes, at vi for det meste har kigget på stillbilleder, forklarer Ditlev Brodersen. Det, vi virkelig har brug for, er en film.

En ny generation af strukturel biologi

Det nye projekt har netop til formål at levere dette. Ved hjælp af avancerede røntgendiffraktionsteknikker på MAX IV-laboratoriet i Lund i Sverige hjemsted for den banebrydende MicroMAX-synkrotronlinje, også finansieret af Novo Nordisk Fonden vil forskere følge strukturelle ændringer i proteiner i realtid. 

I stedet for at analysere én enkelt stor krystal bygger tidsopløste metoder på tusindvis af små krystaller og ekstremt hurtige målinger. Resultatet er et tidsopløst billede af proteiners funktion: en molekylær film frem for et enkelt billede. Denne komplementære tilgang gør det muligt ikke blot at se, hvordan proteiner bevæger sig, men også at registrere subtile ændringer i elektrisk ladning, som er afgørende for at forstå, hvordan kemiske reaktioner foregår.

Fra plantesymbiose til bakterielt forsvar

Forskningen vil fokusere på to biologiske systemer, der illustrerer kinases brede betydning. Det ene omhandler planter, der indgår gavnlige partnerskaber med kvælstoffikserende bakterier en interaktion, der er afgørende for bæredygtigt landbrug. En bedre forståelse af, hvordan kinaser regulerer denne proces, kan bidrage til at forbedre afgrøders effektivitet og reducere behovet for gødning. 

Det andet system fokuserer på bakteriers forsvarsmekanismer mod virus, også kendt som bakteriofager. Her ser visse kinaser ud til at spille en rolle i at lukke ned for cellulære processer for at forhindre virusovertagelse. 

Indsigter i dette system kan give en dybere forståelse af mikrobielle økosystemer og antivirale strategier, som kan forbedre vores håndtering af infektionssygdomme hos mennesker. Selvom de er meget forskellige, bygger begge systemer på det samme grundlæggende princip: præcis kontrol gennem fosforylering, den kemiske modifikation udført af kinaser.

Opbygning af et dansk centrum for tidsopløste studier

Ud over de videnskabelige opdagelser har projektet en bredere ambition: at etablere Aarhus Universitet som et førende center for tidsopløst strukturel biologi.

Bevillingen vil støtte et hold af unge forskere, herunder postdocs og en ph.d.-studerende, der arbejder på tværs af flere laboratorier. Initiativet bygger videre på eksisterende forskningsinfrastruktur på AU, herunder krystallisationsfaciliteter ved MBG og avancerede cryo-EM-kapaciteter ved EMBION, og skaber dermed et stærkt teknologisk fundament for tidsopløste eksperimenter med både røntgenstråler og elektroner. 

Ved at integrere ekspertise inden for røntgen- og elektronkristallografi samt beregningsanalyse sigter projektet mod at skabe en fagligt stærk enhed af forskere med kompetencer i disse avancerede teknikker. Arbejdet vil også bidrage til at udvikle metoder og arbejdsgange, som andre forskere kan anvende i fremtiden, og dermed gøre det mere tilgængeligt.

Med den nye bevilling på 7 millioner kroner står de involverede forskningsgrupper klar til at spille en central rolle i denne udvikling og fremme både grundforskning og de teknologier, der gør den mulig. Projektets resultater forventes at give ny indsigt i essentielle biologiske processer, samtidig med at det uddanner næste generation af forskere inden for et af de mest spændende områder i moderne biologi.

Kontakt:

Professor Ditlev Egeskov Brodersen
deb@mbg.au.dk

En skjult regulator i hjernen

Forskerne udviklede en musemodel, hvor 3UTR-delen af Grin2b var fjernet, mens selve proteinkoden var bevaret. Resultatet var overraskende: mængden af mRNA forblev uændret, men niveauet af det tilhørende protein, GluN2B, blev halveret.

Samtidig blev proteinet markant reduceret i synapserne - de kontaktpunkter, hvor neuroner kommunikerer. Musene viste tydelige tegn på nedsat synaptisk signalering, mistede evnen til at danne langtidspotentiering (LTP) og klarede sig dårligere i tests af rumlig læring og hukommelse.

Dette studie viser, at dele af vores gener, som normalt bliver overset, faktisk spiller en afgørende rolle for, hvordan hjerneceller fungerer, forklarer forskerne.

RNA som cellens GPS

Forklaringen ligger i, hvordan mRNA fungerer i neuroner. Selvom 3UTR ikke bliver til protein, fungerer den som en slags adressekode eller GPS, der sørger for, at mRNA transporteres ud til de rigtige steder i cellen især til synapserne.

Her kan proteiner produceres lokalt, præcis dér hvor de er nødvendige for at styrke eller svække forbindelser mellem neuroner. Når denne styring forsvinder, bliver proteinsyntesen forkert placeret, og hjernens signaler svækkes.

Mere end bare gener og proteiner

Studiet peger på, at geners funktion ikke kun afhænger af deres proteinkodende dele. Den ikke-kodende 3UTR spiller en central rolle i at regulere, hvordan og hvor proteiner bliver dannet.

Denne opdagelse kan være afgørende for forståelsen af en række neurologiske og psykiatriske sygdomme. GRIN2B er tidligere blevet koblet til blandt andet autisme, epilepsi, intellektuel funktionsnedsættelse og skizofreni.

Nye muligheder for behandling

Opdagelsen åbner for en ny retning inden for medicinsk forskning. I stedet for kun at fokusere på proteiner kan forskere nu rette opmærksomheden mod RNA og dets regulering.

Det kan på sigt føre til nye behandlingsstrategier, hvor man forsøger at genoprette korrekt mRNA-lokalisering eller lokal proteinsyntese i hjernen. Sådanne RNA-baserede terapier kan potentielt forbedre synaptisk funktion uden at ændre selve genets kode.

Et nyt lag af genregulering

Samlet set afslører studiet et hidtil overset lag af genregulering i hjernen. Hvor man tidligere primært har fokuseret på gener og proteiner, viser forskningen, at RNA spiller en langt mere aktiv rolle end antaget.

Det ændrer ikke bare vores forståelse af hjernen - men også hvordan vi fremover kan undersøge og behandle hjernesygdomme.

 

Om forskningen:

Studietype: Grundforskning, præklinisk neurovidenskabelig forskning

Samarbejdspartnere fra ind- og udland:
International samarbejdspartner: Bevan Scott Main, Georgetown University

AU-samarbejdspartnere: Ulrik Bølcho, Anders Nykjær, Mai Marie Holm

Ekstern finansiering:
Novo Nordisk Fonden (0101095)
Danmarks Grundforskningsfond (DNRF133)

Oplysninger om eventuelle habilitetsforhold:
Forfatterne har oplyst, at der ikke er nogen interessekonflikter

Link til den videnskabelige artikel:
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2518282123

Kontakt:

Lektor Magnus Kjærgaard
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
magnus@mbg.au.dk