Forskere søger skjulte skatte i vores DNA

Aktiviteten af det menneskelige genom er enorm. Således bliver 70-80% af dets DNA transskriberet til RNA, og forskere verden over har gennem mange år forsøgt at finde ud af, hvor meget af dette materiale, der er funktionelt. Dette har danske forskere nu fået en prestigefyldt bevilling fra Lundbeckfonden til at undersøge.

25.02.2016 | Lisbeth Heilesen

Professor Torben Heick Jensen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, AU, har modtaget en prestigefyldt bevilling fra Lundbeckfonden på 10 mio. kr. over fem år til at afsløre nye funktionelle enheder og reguleringsprincipper inden for det menneskelige genom (Foto: Colourbox).

Med brug af HeLa celler som modelsystem har Heick Jensen og Sandelin grupperne tidligere udviklet en metode til at profilere sensitiviteten af en givet RNA til hurtig nedbrydning. Transkriberede promotorer kunne grupperes i 5 større klasser via ‘k-medoids clustering’ baseret på det producerede RNA’s sensitivitet overfor nedbrydning af det såkaldte ‘RNA exosome’, RNA’ets ekspressionsniveau samt dets transkribtionelle bias (direktionalitet), og visualiseres med principal component analysis (PCA). Se Andersson et al. Nature Communications 2014 for yderligere detaljer.

Det humane genom rummer ud over dets ~20.000 protein-kodende gener et endnu større antal gener, der koder for såkaldt ”ikke-kodende RNA” (ncRNA). Mens nogle ncRNA’er er livsvigtige for kroppens celler, er der en løbende og heftig debat om, hvor mange af de resterende, der har klare molekylære funktioner. Dette er et vigtigt spørgsmål, idet antallet af cellens 'brugbare' gener vil stige dramatisk, hvis bare en del af disse ukendte ncRNA’er er funktionsdygtige.

I forbindelse med cellens almindelige rengøring (kvalitetskontrol), bliver transskripter konstant fjernet, og kun en del af cellens ncRNA'er forbliver i et kopiantal, der er kompatibel med funktion. For at finde disse kræves således effektive strategier. Herudover kan ncRNA transkriptionsprocessen i sig selv også have en regulatorisk funktion, som ikke afhænger af det producerede RNA.

Professor Torben Heick Jensen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, AU, har modtaget en prestigefyldt bevilling fra Lundbeckfonden på 10 mio. kr. over fem år til at afsløre nye funktionelle enheder og reguleringsprincipper inden for det menneskelige genom. Projektet, der har titlen ”Discovery of new genes and regulatory paradigms”, udføres delvist i samarbejde med professor Albin Sandelin fra Biologisk Institut, Københavns Universitet.

De danske forskere vil søge at identificere nye ncRNA'er ved hjælp af relevante modelsystemer koblet til biokemiske og bioinformatiske metoder. En serie af efterfølgende screeninger vil herefter kvalificere ncRNA-eksempler til yderligere mekanistiske undersøgelser. Disse studier vil også afsløre, når aktiviteter – udover ncRNA (såsom regulatoriske transkriptionshændelser) – er funktionelt relevante.

Heick Jensen og Sandelin grupperne har tidligere udviklet en kombineret eksperimentel og bioinformatisk metode, som klassificerer ncRNA baseret på deres biokemiske egenskaber (se figur). Strategien bygger på en systematisk kategorisering af alt humant RNA baseret på typen af dets transskriptionsinitiering, på dets samlede ekspressionsniveau og på dets følsomhed over for det RNA-nedbrydende exosome kompleks. Disse parametre er overraskende effektive til at klassificere de annoterede transskripter korrekt, herunder ncRNA med kendt funktion.

Selvom projektet viste, at de fleste ncRNA'er er mere labile end protein-kodende mRNA, lykkedes det for forskerne at identificere ukarakteriserede stabile ncRNA, der var skjult blandt det store flertal af ustabile transskripter. Dette indikerer, at ncRNA med mulig funktion kan udpeges til yderligere analyse. Via bevillingen fra Lundbeck fonden vil denne strategi blive udvidet til også at omfatte studier i embryonale stamceller fra mus.


Mere information

Professor Torben Heick Jensen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
6020 2705, thj@mbg.au.dk

Bevilling