Forskere udvikler nyt protein til forebyggelse af influenzavirusinfektion

Et international forskerhold har udviklet et nyt proteinlægemiddel, som potentielt kan beskytte mod alle typer af influenza. Ved at levere lægemidlet som en DNA-vektor kan det samtidigt fungere som en universel vaccine mod influenzavirus.

02.11.2018 | Lisbeth Heilesen

De identificerede domæne-antistoffer er i stand til at neutralisere forskellige typer af influenzavirus. Når de fire domæne-antistoffer fusioneres til et enkelt antistof, kan dette neutralisere mange forskellige subtyper af influenza. Figur: Nick Stub Laursen

Figur 2: En lama blev immuniseret med en influenzavaccine og HA protein. Herefter blev der isoleret forskellige domæne-antistoffer, der kunne neutralisere influenzavirus. Disse blev sammensat til et multi-domæne antistof, hvis gen blev indsat i en adeno-associated virus (AAV), som kan benyttes til at udtrykke antistoffet lokalt i de væv, hvor virussen optages. Da AAV’en blev givet til mus, der efterfølgende blev udsat for influenzavirus, var musene beskyttet mod virussen. Figur: Nick Stub Laursen

Influenzavirus er på verdensplan skyld i sygdom hos 3-5 millioner mennesker og mere en 290.000 dødsfald årligt. Tre typer af influenzavirus (A, B og C) inficerer mennesker, men ofte ses infektion med type A eller type B. Inden for influenza A og influenza B findes flere tusinde forskellige stammer, der inddeles i subtyper baseret på overfladeproteinerne hemagglutinin (HA) og neuraminidase. For influenza A findes 18 forskellige subtyper af HA (H1-H18), mens der for influenza B virus findes to forskellige slægter.

Den mest effektive måde at forhindre en infektion er via vaccination. Ved en traditionel influenzavaccination danner immunforsvaret antistoffer mod HA, som kan neutralisere virus og forhindre infektion. Dog sker der konstant mutationer i det gen, som koder for HA, når virus deler sig, og de antistoffer, der blev dannet som følge af vaccination, kan nu ikke genkende HA og neutralisere virus. Således virker vaccinen kun mod virus med den samme eller tæt beslægtede typer af HA og skal fornyes, når en ny type influenza dominerer. Valget af vaccine er baseret på forudsigelser om, hvilken subtype af influenzavirus, som cirkulerer den kommende sæson, og er forudsigelserne ikke korrekte, kan man risikere, at vaccinen har minimal effekt. 

Identificering af antistoffer der kan neutralisere forskellige typer virus

I et forsøg på at finde en bedre vaccine og behandlingsmuligheder har forskerene tidligere isoleret antistoffer, som genkender meget evolutionært bevarede regioner på HA og derfor er i stand til at neutralisere mange forskellige subtyper af virus.  Disse antistoffer kan dog ikke umiddelbart anvendes forebyggende, da dette ville kræve adskillige injektioner af antistofferne i løbet af en influenzasæson for at opnå en tilstrækkelig høj koncentration.

For at overkomme disse begrænsninger valgte forskerne en alternativ strategi baseret på domæne-antistoffer isoleret fra lamaer immuniseret med en influenzavaccine og HA-protein.

-          Det lykkedes os at identificerer antistoffer, som kunne neutralisere mange forskellige typer af virus, og den atomare struktur af antistofferne i kompleks med HA viser, at antistofferne genkender regioner på HA, som er bevaret mellem de forskellige vira, hvilket forklarer, hvorfor de kan neutralisere så mange forskellige typer af virus, fortæller adjunkt Nick Stub Laursen.

-          For at lave et enkelt antistof, som kan neutralisere alle typer af influenza fusionerede vi fire forskellig domæneantistoffer, fortsætter Nick Laursen. Dette nye protein viste sig at være mere potent end de individuelle antistoffer, idet det var i stand til at neutralisere både influenza A og influenza B subtyper in vitro og beskytte mus mod infektion med influenza A og B virus. Hvis antistoffet skal bruges til forebyggelse af influenzainfektioner, skal det gives ofte, hvilket ikke er praktisk muligt, slutter Nick Laursen.

Derfor klonede forskerne genet, som koder for antistoffet, ind i en såkaldt adeno-associated virus (AAV), som kan tilføres gennem næsen. Ved at benytte AAV vil proteinet blive udtrykt lokalt i de væv, hvor AAV’en optages. Da AAV’en blev givet til mus, der efterfølgende blev udsat for influenzavirus, var musene beskyttet mod infektion.  Hvis disse resultater kan overføres til mennesker, vil den samme strategi måske i fremtiden kunne benyttes som universel influenzavaccine.

Resultaterne er netop publiceret i det internationale tidskrift Science.

Universal protection against influenza infection by a multidomain antibody to influenza hemagglutinin
Nick S. Laursen, Robert H. E. Friesen, Xueyong Zhu, Mandy Jongeneelen et al.

DOI: 10.1126/science.aaq0620


Mere information

Adjunkt Nick Stub Laursen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
nsl@mbg.au.dk - 30497099

Forskning