Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Fra gravide kvinder til zebrafisk

Proteinet PAPP-A sættes normalt i forbindelse med gravide kvinder, hvor koncentrationen i blodet er nedsat, hvis kvinden bærer et barn med Downs syndrom. Men selvom måling af PAPP-A tidligt i svangerskabet finder udbredt diagnostisk anvendelse, er der store mangler i vores viden om PAPP-A. Ved at bruge zebrafisk som modelorganisme har danske forskere nu fundet en hidtil ukendt funktion af PAPP-A, der regulerer den allertidligste fosterudvikling.

22.02.2013 | Lisbeth Heilesen

Zebrafisken er en populær akvariefisk. Som mennesker er fisken et hvirveldyr, og i forskning finder den anvendelse som modelorganisme (foto: Wikimedia-commons)

Ved fravær af proteinet PAPP-A er zebrafiskens udvikling stærkt forsinket (foto: Kasper Kjær-Sørensen)

De tidlige processer i fosterudviklingen kan manipuleres molekylært ved injektion af materiale med en tynd glasnål i det netop befrugtede æg (foto: Kasper Kjær-Sørensen)

Ditte Høyer Engholm foran forskningsgruppens akvarier med zebrafisk (foto: Lars Kruse)

Hos hvirveldyr, såsom fx mennesker og zebrafisk, er de tidlige trin i fosterudviklingen overraskende ens, men der er meget store forskelle i udviklingens hastighed. Et døgn efter befrugtningen har kvindens æg delt sig i to – og ni måneder senere fødes barnet. Hos zebrafisken er der kun ca. 15 minutter imellem de første celledelinger, og allerede efter 24 timer har det befrugtede æg udviklet sig til en genkendelig organisme med et bankende hjerte og cirkulerende blodceller.

Hastigheden er ikke den eneste fordel ved at benytte zebrafisk som modelorganisme. I de første dage af fiskens liv er fostret gennemsigtigt, og under et mikroskop kan udviklingen følges direkte, mens det sker. Man kan fx studere dannelsen af de tidlige såkaldte ursegmenter (somitter), som er de strukturer i det tidlige foster, hvorfra hvirvelsøjlen dannes.

PAPP-A kontrollerer zebrafiskens udvikling

På trods af de åbenlyse forskelle imellem mennesker og zebrafisk har forskere fra Aarhus Universitet fundet ud af, at PAPP-A også findes i fisken. Biokemisk ligner zebrafiskens PAPP-A menneskets til forveksling, faktisk i en sådan grad, at menneskets PAPP-A kan fungere lige så godt i zebrafisken som dens eget.

Netop derfor er zebrafisken særdeles nyttig som modelorganisme, når man ønsker at forstå den biologiske funktion af PAPP-A. Hvis fisken får lov til at udvikle sig uden PAPP-A, så sker det markant langsommere end normalt. Den meget nøjagtige timing, som regulerer dannelsen af ursegmenterne, er stærkt forstyrret, hvis fisken mangler PAPP-A.

Med valg af zebrafisken som modelorganisme følger forskellige værktøjer, hvormed de tidlige begivenheder i fosterudviklingen kan manipuleres molekylært. De danske forskere har nu overraskende påvist, at den biokemisk velkendte, enzymatiske aktivitet af PAPP-A ikke har nogen forbindelse til den nedsatte udviklingshastighed. PAPP-A udøver derimod sin kontrol af timingen på en måde, som ikke tidligere har været kendt, heller ikke hos mennesker. Resultaterne er netop publiceret i det velansete tidsskrift, Journal of Biological Chemistry.

- Lige nu er der lang vej inden vi forstår til bunds, hvordan et lavt niveau af PAPP-A er forbundet med Downs syndrom. Men vores resultater udstikker en helt ny retning, som kan lede til svaret, siger Claus Oxvig.

Zebrafisken udbredt som modelorganisme

Anvendelse af zebrafisken som modelorganisme til molekylære studier er udbredt på verdensplan, men foregår i Danmark p.t. kun på Aarhus Universitet. Claus Oxvig forklarer:

- Vi har i løbet af de seneste få år implementeret anvendelse af zebrafisk som modelorganisme. Både for at kunne svare på udviklingsbiologiske spørgsmål, som fx at forstå PAPP-A’s rolle i den allertidligste fosterudvikling, men også for at udnytte fisken som model for fundamentale, cellulære processer og for udvikling af sygdomme, hvor der ofte eksisterer overraskende paralleller imellem zebrafisk og mennesker.

Claus Oxvigs laboratorium er knyttet til DAGMAR, Danish Genetically Modified Animal Ressource, som rummer flere forskellige organismer, der benyttes som dyremodeller.

- Der er mange hensyn at tage, både eksperimentelle, økonomiske og dyreetiske. Zebrafisken udmærker sig bl.a. ved at være en økonomisk dyremodel, og ved at forsøg kan udføres relativt hurtigt. Den har selvfølgelig også begrænsninger – og så må man ty til andre organismer, siger Claus Oxvig.


Link til den videnskabelige artikel i Journal of Biological Chemistry


 

Mere information

Claus Oxvig Professor Claus Oxvig
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
co@mb.au.dk – mobil 3036 2460

eller

Kasper Kjær-Sørensen Forsker Kasper Kjær-Sørensen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
kks@mb.au.dk - mobil 5144 6497
Offentligheden / Pressen, Institut for Molekylærbiologi og Genetik