Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Ny metode til at forhindre forkert, sygdomsfremkaldende proteinfoldning

Forkert foldede proteiner kan medføre forskellige sygdomme. Danske forskere har nu fundet en måde, hvorpå man kan forhindre protein misfoldning.

09.06.2016 | Lisbeth Heilesen

Forkert foldede proteiner kan medføre forskellige sygdomme. Danske forskere har nu fundet en måde, hvorpå man kan forhindre protein misfoldning. Figur: Jan K. Jensen.

Flere sygdomme opstår ved, at mutationer forårsager misfoldning af proteiner. Dette gælder bl.a. for såkaldte serpin-sygdomme (serpinopathies), der er en gruppe af sjældne arvelige sygdomme forårsaget af mutationer af såkaldte serpin-hæmmere af proteolytiske enzymer involveret i blodkoagulering, vævsomdannelse og andre vigtige fysiologiske funktioner. Mutationerne forårsager misfoldning, der resulterer i en inaktiv serpin og dermed overaktivitet af det tilsvarende proteolytiske enzym.

De nøjagtige symptomer afhænger af, hvilken serpin der er forkert foldet. Den bedst kendte serpin-sygdom er α1-antitrypsin-mangel, som forårsager skrumpelever og lungeemfysem. Men også andre serpiner kan folde forkert, for eksempel anti-thrombin og C1-inhibitor, resulterende i hhv. blodpropper og arveligt angioødem.

Det har længe været et problem, at kemiske forbindelser, der forhindrer misfoldning, ligeledes hæmmer de anti-protolytiske funktioner af serpinerne. Under arbejde med en mutant af serpinen α1-antichymotrypsin har en gruppe danske forskere nu udviklet en måde, hvorpå man kan forhindre denne misfoldning, uden at evnen til at hæmme de proteolytiske enzymer bliver påvirket. α1-antichymotrypsin mutationen er associeret med kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL).

Forskerne har udviklet en RNA-aptamer, der forhindrer misfoldning og polymerisation af α1-antichymotrypsin mutanten, og den interfererer ikke med dens evne til at hæmme målproteaserne, dvs. cathepsin G og chymotrypsin. Lignende strategier kan muligvis anvendes for andre proteiner, der har en tendens til misfoldning.


Resultaterne er publiceret i Cell Chem. Biol.: An RNA aptamer preserving full activity of a pathogenic serpin mutant. Madsen, J.B., Andersen, L.M., Dupont, D.M., Trelle, M.B., Johansen, J.S., Jensen, J.K., Jørgensen, T.J.D., and Andreasen, P.A. (2016) Cell Chem. Biol. (link til videnskabelig artikel).

Arbejdet er udført i et samarbejde mellem forskere fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet og Institut for Biokemi og Molekylær Biologi ved Syddansk Universitet. Projektet, der er ledet af Peter A. Andreasen, er støttet af Forskningsrådet for Teknik og Produktion med 14,1 mio. kr. Projektet har allerede resulteret i flere biokemiske og strukturelbiologiske publikationer, men med artiklen i Cell Chem. Biol. er det primære formål med projektet opfyldt.


Mere information

Professor, dr. scient. Peter A. Andreasen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
pa@mbg.au.dk
– mobil: 2899 2589

Forskning