Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Smuglerrute for celler beskytter DNA mod parasitter

International forskning giver ny indsigt i, hvorledes sikkerhedsmekanismer holder genetiske parasitter i skak, så de ikke skader kroppens celler. Resultaterne kan på længere sigt medvirke til at forstå og afhjælpe nogle af menneskers genetiske problemer som fx lav fertilitet.

08.08.2019 | Lisbeth Heilesen

Mikroskopibillede af en hel bananflue (Drosophila melanogaster; kroppens struktur vist i grøn) med et af smuglerrutens centrale proteiner (Nxf3) vist i rød. Foto: Daniel Reumann, IMBA.

Vores celler indeholder sikkerhedsmekanismer, der holder genetiske parasitter – som virusser og transposons (’hoppende gener’) – i skak, mens værtscellens vigtige gener kan forblive aktive. Forskere har nu vist, at værtscellens molekylære sikkerhedsmekanismer ’smugler’ genetiske informationsmolekyler rundt i cellen, som derefter bruges til at genkende og lukke ned for parasitterne.

Mens information til produktion af vores cellers proteiner fylder under to procent af vores DNA, består to tredjedele af vores DNA arvemasse, det såkaldt genom, af genetiske elementer som retrovirus og tranposons (’hoppende gener’) og rester deraf. Transposon-sekvenser har faktisk gavnet de forskellige arters tilpasning til nye miljøer ved at bibringe genomet nye reguleringselementer. Men uhæmmet transposon-spredning gør genomet ustabilt og resulterer i lav fertilitet i både bananfluer, mus og mennesker.

Peter Refsing Andersen er netop startet med at opbygge sin egen gruppe på Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet efter i fem år at have arbejdet som postdoc i Wien med at forstå de molekylærer mekanismer, der holder transposons i skak og dermed sikrer, at intakt DNA kan videregives til næste generation. Sammen med kollegaer i Julius Brenneckes gruppe på Vienna BioCenter i Wien har Peter nu fundet svaret på et af de store åbne spørgsmål i forståelsen af, hvordan forsvarsmekanismerne mod transposons virker.

Forsvaret, der kan lukke ned for transposons, er guidet af små RNA-molekyler, de såkaldte piRNAs. piRNAs laves i cellen ud fra lange RNA-molekyler, der efter at de bliver produceret inde i cellekernen må rejse ud i cytoplasma til specifikke piRNA-produktionsområder. Der er dog det indbyggede problem her, at de lange RNA-molekyler – ifølge den gængse viden på området for transport af RNA – burde være låst inde i cellekernen, da de mangler alle de molekylære kvalitetsstempler, som normalt tillader RNA at rejse ud af kernen.

Afsløring af ny transportrute for RNA

Gennem deres arbejde har Peter Refsing Andersen og hans kollegaer fundet, at transport af de lange RNA-molekyler til piRNA-produktion sker ved hjælp af en hidtil ukendt RNA-transportrute. Denne molekylære rute bryder med flere af de traditionelle dogmer for RNA transport og ’smugler’ dermed RNA, der ikke kan klare den normale kvalitetskontrol i cellen, ud i cytoplasma og leverer endda de lange RNA-molekyler direkte til piRNA-produktionsområderne.

Studiet afdækker dermed ikke kun nyt om, hvordan dyrs genomer forsvarer sig mod DNA-parasitter; det afslører også et glimt af, hvordan celler sorterer og rumligt fordeler og organiserer genetisk information. Peter og hans kollegaer har undersøgt dette problem i bananfluer, som udgør et ideelt modelsystem for denne biologi, som forventes at fungere på lignende måder hos mennesker.

Netop dette perspektiv finder Peter Refsing Andersen meget interessant: ”Selvom denne vigtige biologi for øjeblikket ikke kan undersøges hos mennesker pga. tekniske forhindringer, kan vi udforske de biologiske principper i modelsystemer som bananfluer. Den forståelsesramme vi her bygger, vil så i fremtiden kunne kombineres med den enorme bølge af genetisk information, der i disse år kommer til forskermiljøerne fra patienter verden over. Derfor kan vores arbejde hjælpe til at omsætte de lange rækker af milliarder af sekvenser til meningsfuld biologisk information, der på længere sigt kan komme mennesker til gode.”


Artiklen er netop publiceret i tidsskriftet Cell:

ElMaghraby & Andersen et al., "A heterochromatin-specific RNA export pathway facilitates piRNA production". DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.007.


Mere information

Adjunkt Peter Refsing Andersen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
pra@mbg.au.dk

Forskning