Nyt indblik i mekanisme for lægemiddel mod sklerose og psoriasis

Et tværfagligt forskerhold på Aarhus Universitet har offentliggjort nye resultater, der giver et grundlæggende nyt indblik i mekanismen for lægemidlet dimethylfumarat, som er den aktive komponent i lægemidler til behandlingen af multipel sklerose og psoriasis. Resultaterne bidrager til nye strategier for lægemiddelforskningen.

31.10.2018 | Lisbeth Heilesen

Strukturel udgave af krystalstrukturen af proteinkinasen RSK2 (grå overflade) med lægemidlet dimethylfumaratet (gult område). Det lyseblå område repræsenterer vandmolekyler bundet til proteinstrukturen, der også afsløres fra krystalstrukturen. Strukturen blev bestemt ved 1,9 Å opløsning, og atomkoordinaterne er tilgængelige i proteindatabanken med adgangskode 5O1S: www.rcsb.org/structure/5O1

Model af inhibering med lægemidlet dimethylfumarat (DMF). Skematisk figur af aktiveringsloopovergangen mellem inaktiv og aktiveret tilstand af det C-terminale kinasedomæne. DMF målretter et allosterisk sted og blokerer kinaseaktivering og omvendt. Figur: Jacob Lauwring Andersen

Lægemiddel dimethylfumarat (DMF) er blevet anvendt i årtier i behandlingen af ​​psoriasis og på det seneste også multipel sklerose. Man har dog ikke vidst, hvorledes virkningsmekanismen fungerede, men behandling kræver høj dosis over længere tid af lægemidlet, og på grund af dimethylfumarats reaktivitet kan der potentielt være flere mekanismer i spil. Med de nye studier har forskerne ved hjælp af krystalstrukturer og biokemiske og cellebiologiske studier fundet, at dimethylfumarat reagerer kovalent på en bestemt position af en klasse af proteiner kaldet RSK og MSK proteinkinaser, og at denne reaktion forhindrer disse proteinkinaser i at blive aktiveret.

På baggrund af tidligere resultater fra Lars Iversens gruppe på Institut for Klinisk Medicin undersøgte forskergruppen virkningen af dimethylfumarat på de såkaldte RSK- og MSK-proteinkinaser. Disse er kendt for at blive aktiveret i sygdomsmekanismerne bag psoriasis og multipel sklerose, og det blev tidligere vist, at deres aktivitet er formindsket af dimethylfumarat. Man vidste dog ikke hvordan, og om effekten var direkte eller indirekte.

I de nye studier fokuserede forskergruppen på at bestemme en krystalstruktur af RSK2, som tilhører denne klasse af proteinkinaser, med dimethylfumarat for at finde ud af hvad den underliggende virkningsmekanisme af lægemidlet kunne være. Her fandt forskerholdet, at dimethylfumarat reagerer kovalent på et bestemt bindingssted af RSK2-proteinet, som findes i alle RSK- og MSK-proteinkinaser, og at denne reaktion forhindrer disse proteinkinaser i at blive aktiveret. Dette kaldes også en ”allosterisk inhiberingsmekanisme”.

Disse vigtige resultater kan danne grundlag for yderligere udvikling af nye lægemidler til behandlingen af multipel sklerose og psoriasis. Det er ligeledes vigtigt at bemærke, at bindingsstedet og mekanismen til inhibering af proteinkinaser med dimethylfumarat er forskellige fra andre kendte lægemidler, som inhiberer proteinkinaser, som for eksempel også omfatter mange lægemidler mod kræft, så forskerne sigter mod at udvikle nye strategier for lægemiddelforskningen med afsæt i de nye resultater,


Studiet blev koordineret gennem et langvarigt samarbejde på Aarhus Universitet mellem professor Poul Nissens laboratorium ved DANDRITE centeret for det Nordiske EMBL Partnerskab for Molekylær Medicin lokaliseret ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik og Institut for Biomedicin, og professor Lars Iversen ved Institut for Klinisk Medicin og Afdeling for Dermatologi på Aarhus Universitetshospital. Undersøgelsen omfattede også professor Kurt Gothelfs laboratorium på Institut for Kemi og iNANO ved Aarhus Universitet og professor Simon Arthur fra Dundee Universitet. Det meste af det eksperimentelle arbejde blev udført af postdoc Jacob Lauwring Andersen fra Poul Nissens gruppe og forsker Borbala Gesser fra Lars Iversens gruppe.


Resultaterne er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature Communications:

“Dimethyl fumarate is an allosteric covalent inhibitor of the p90 ribosomal S6 kinases”. 
Nature Communications 9:4344 (2018).  
Jacob Lauwring Andersen, Borbala Gesser, Erik Daa Funder, Christine Juul Fælled Nielsen, Helle Gotfred-Rasmussen, Mads Kirchheiner Rasmussen, Rachel Toth, Kurt Vesterager Gothelf, J. Simon C. Arthur, Lars Iversen & Poul Nissen

DOI: 10.1038/s41467-018-06787-w


Mere information

Professor Poul Nissen

DANDRITE/Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
2899 2295, pn@mbg.au.dk

Professor Lars Iversen

Institut for Klinisk Medicin og Afdeling for Dermatologi
Aarhus Universitetshospital
3091 4970, lars.iversen@clin.au.dk

Forskning