Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Protein fundet som årsag til lille vækst

Proteinet stanniocalcin-2 har en stor betydning for cellers vækst, og et forskerhold har nu fundet ud af, hvordan det virker. Dette kan få betydning for at forstå væksten af fx kræftceller.

20.02.2015 | Lisbeth Heilesen

Musen til venstre producerer et højt niveau af proteinet stanniocalcin-2 og er derfor meget mindre end den normale mus til højre. Foto: Malene Rune Jepsen

Musen til højre er en såkaldt transgen mus. Den producerer kunstigt et højt niveau af stanniocalcin-2 og udviser derfor stærkt reduceret vækst i forhold til den normale mus til venstre, som er fra samme kuld. Vækstfaktorer kaldet IGF signalerer til celler, at de skal dele sig ved at binde til receptorer på cellens overflade. Signaleringen kontrolleres nøje af IGF-hæmmere, som kan forhindre binding af IGF til dens receptor. Men ved celleoverflader, hvor enzymet PAPP-A er til stede, kan signalering foregå. PAPP-A kløver IGF-hæmmeren og frigiver således aktivt IGF, som starter signalering ind i cellen. Tilstedeværelsen af stanniocalcin-2 (figurens højre halvdel) forårsager inaktivering af PAPP-A - og forhindrer dermed indirekte signalering, celledeling og vækst (foto: Malene Rune Jepsen)

Forskere i Claus Oxvigs laboratorium på Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet, har identificeret et protein, stanniocalcin-2, som er med til at regulere pattedyrs størrelse. Stanniocalcin-2, der har været kendt i en årrække, findes i alle pattedyr, men selvom det har været genstand for studier i flere hundrede artikler, er proteinets funktion først opdaget nu. Forskerne har studeret stanniocalcin-2's biokemiske egeskaber, og for at forstå, hvordan proteinet virker i den levende organisme, har de bl.a. fremstillet mus, som overudtrykker stanniocalcin-2.

- Når mus kunstigt producerer for meget stanniocalcin-2, bliver de kun halvt så store som normale mus. Det er hele musen, som er mindre. Hoved, krop og ben er mindre, og halen er tyndere, siger ph.d.-studerende Malene Runge Jepsen, som er hovedforfatter på en netop publiceret artikel fra forskergruppen.

Stanniocalcin-2 fungerer som en kæp i hjulet på et netværk af proteiner, som regulerer vækstfaktorer lige uden for cellen. Ved at binde til et enzym kaldet PAPP-A afbryder stanniocalcin-2 det øverste led i kæden, så cellerne deler sig mindre hyppigt (se figuren). Både muskler og knogler ender derfor med at vokse mindre, hvis niveauet af stanniocalcin-2 er højt.

Genet, der koder for stanniocalcin-2, er også med til at bestemme størrelsen på fx hunde. På grund af målrettet avl igennem mere end 200 år udviser hunde en ekstrem forskel i størrelse, selvom de tilhører den samme dyreart. Så når mennesker har fremavlet meget små hunde har de samtidig fået dyr, som producerer særligt meget stanniocalcin-2.

Malene Runge Jepsen forklarer:

- De allermindste hunde bærer en variant af genet, som producerer et højt niveau af stanniocalcin-2. I hunde er der omkring en håndfuld gener, der bestemmer størrelsen på hunden, men for at blive helt lille, som fx en chihuahua, er den nødt til at producere meget stanniocalcin-2. Omvendt finder man typisk et normalt niveau af stanniocalcin-2 hos større hunde, og altid hos fx en granddanois. Den viden er tilvejebragt via genetiske studier. Der er bare hidtil ingen, der har forstået, hvordan det fungerede på det molekylære plan.

Den direkte kobling af stanniocalcin-2 med regulering af cellers vækst rummer muligheden for at forstå mekanismer i forbindelse med flere forskellige sygdomme. Både PAPP-A og stanniocalcin-2 bliver sat i forbindelse med fx cancer i mennesker – uden at det har været klart, at effekten af det ene molekyle kan ophæves af det andet.

- Der ligger et interessant arbejde foran os i forhold til at forstå flere molekylære detaljer.  Vi vil også gerne afdække mulighederne for at benytte stanniocalcin-2 som et prototype lægemiddel, og vi har faktisk allerede opnået meget interessante resultater i sygdomsmodeller baseret på mus, siger professor Claus Oxvig.

Resultaterne er netop publiceret i det velansete tidsskrift Journal of Biological Chemistry.


Mere information

Ph.d.-studerende Malene Runge Jepsen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
malenerj@mbg.au.dk

og

Professor Claus Oxvig
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
co@mbg.au.dk – 3036 2460

Forskning