Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Sådan bortskaffer immunsystemets celler mikroorganismer og sygt væv

Danske forskere har bestemt i atomare detaljer, hvorledes en vigtig mekanisme i immunforsvaret fungerer. Disse resultater kan danne grundlag for forbedrede lægemidler.

27.09.2013 | Lisbeth Heilesen

Forskerholdet bag de nye resultater fra Aarhus Universitet. Siddende ses ph.d-studerende Goran Bajic, fra venstre professor Thomas Vorup-Jensen, professor Gregers Rom Andersen og seniorforsker Laure Yatime

Ved hjælp af røntgenkrystalliografi har forskergruppen i Århus beskrevet i detaljer hvorledes CR3 receptoren fra vores immunceller genkender C3d molekylet, som er bundet til f.eks. sygdomsfremkaldende bakterier (Figur: Goran Bajic)

Det såkaldte komplementsystem er en vigtig brik i immunforsvaret og findes i alle højere organismer fra fisk til mennesker. Komplementsystemet medvirker til at eliminere skadelige mikroorganismer samt sygt væv.

Når mikroorganismerne eller sygt væv genkendes danner komplementsystemet små proteiner, som tiltrækker og aktiverer hvide blodlegemer. Derudover opmærker komplementsystemet de uønskede celler ved at binde komplementproteiner på deres overflade. Dette gør det muligt for immunceller kaldet makrofager at optage de uønskede celler ved hjælp af to proteinreceptorer kaldet CR3 og CR4.

Funktionen af disse receptorer har været genstand for mange års studier, men forskerholdet har nu ved hjælp af røntgenkrystallografi vist, hvorledes CR3 receptoren genkender et bestemt komplementprotein kaldet C3. Det er nemlig lykkedes dem at bestemme den tredimensionelle struktur af komplekset mellem et fragment af receptoren CR3 og et fragment af proteinet C3, som bliver bundet til overfladen af sygdomsfremkaldende organismer eller beskadiget væv.

- "Når vi er i stand til at kortlægge vigtige molekylære interaktioner mellem komplementproteiner og immuncellernes receptorer, kan vi anvise veje til at forbedre lægemidler til behandling af sygdomstilstande, hvor komplementsystemet fører til uønsket vævsbeskadigelse. Der er en stigende interesse for komplementsystemets bidrag til sygdomme med en lav – men kronisk – aktivering af betændelsesskabende processer”, udtaler Gregers Rom Andersen, der er professor ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik.

- ”En bedre kontrol af disse processer har formodentlig potentiale til at mindske f.eks. senkomplikationerne ved diabetes. Vores fund viser i sig selv ikke, hvorledes en sådan kontrol kan frembringes, men giver mulighed for en mere systematisk fremgangsmåde i udviklingen af relevante lægemidler," fortsætter Gregers Rom Andersen

- "Det er ikke en let opgave at regulere funktionen af CR3 med lægemidler, eftersom denne receptor har flere funktioner. Nu ved vi helt præcist, hvilken del af proteinet C3, der har kontakt med CR3, og dette giver os bedre muligheder for at kunne udvikle midler til at kontrollere receptorens aktivitet", slutter Gregers Rom Andersen.

Professor Thomas Vorup-Jensen fra Institut for Biomedicin er ligeledes meget tilfreds med de nye resultater, og han er overbevist om, at samarbejdet med Gregers Rom Andersens gruppe vil bane vejen for en endnu dybere forståelse af disse fundamentale reaktioner i immunsystemet.

- "Vore nye resultater har belyst de molekylære mekanismer i en central del af immunsystemet, der blev opdaget for mere end 30 år siden af Timothy A. Springer på Harvard Universitetet. Rent videnskabeligt er det yderst tilfredsstillende nu endelig ved hjælp af røntgenkrystallografi at kunne visualisere funktionen af molekyler i immunsystemet," slutter han.

For ph.d.-studerende Goran Bajic har dette været en speciel oplevelse:

- "Det er sindsoprivende spændende at være den person, der for første gang ser, hvordan millioner af års evolution har muliggjort, at vores immunsystem får kontrol over sygdomsfremkaldende mikroorganismer og beskadiget væv. Dette er det sjældne øjeblik, hvor alle biokemiske data kommer sammen som brikker i et stort, overraskende puslespil, "siger Goran Bajic, der som ph.d.-studerende ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik har udført en stor del af eksperimenterne.

Resultaterne er netop offentliggjort i det internationale tidsskrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences).

Goran Bajica, Laure Yatimea, Robert B. Simb, Thomas Vorup-Jensenc, and Gregers R. Andersena
Departments of aMolecular Biology and Genetics and cBiomedicine, Aarhus University, DK-8000 Aarhus, Denmark; and bDepartment of Pharmacology, University of Oxford, Oxford OX1 3QT, United Kingdom


Professor Thomas Vorup-Jensen fra Institut for Biomedicin, Aarhus Universitet, har studeret funktionen af CR3 og CR4 lige siden han som postdoc arbejdede i professor Timothy A. Springers laboratorium ved Harvard Universitet. Professor Gregers Rom Andersen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, ligeledes fra Aarhus Universitet, længe studereret komplementproteiner ved hjælp af røntgenkrystallografi.

Ph.d.-studerende Goran Bajic udførte det eksperimentelle arbejde under vejledning af Gregers Rom Andersen og Thomas Vorup-Jensen. Der blev først analyseret data frembragt af Professor Vorup-Jensen med hjælp fra Dr. Robert B. Sim, University of Oxford. Denne analyse afslørerde at de to receptorer CR3 og CR4 genkender komplement proteinet C3 helt forskelligt. Goran fremstillede dernæst fragmenterne af proteinerne C3 og CR3 ved hjælp af gensplejsning med hjælp fra seniorforsker Laure Yatime, og dannede krystaller indeholdende de to proteiner. Disse blev så belyst med røntgenstråling og endeligt kunne den tre-dimensionelle struktur af C3-CR3 komplekset udledes.

I forbindelse med en bevilling fra Lundbeck Fonden til oprettelse af et center – “The Lundbeck Foundation Nanomedicine Centre for Individualized Management of Tissue Damage and Regeneration” (LUNA) – indledte de to professorer et samarbejde for at undersøge funktionen af CR3 og CR4. Dette arbejde har nu resulteret i, at forskerne nu kan vise, hvorledes CR3 fungerer i atomare detaljer.


Mere information

Professor Gregers Rom Andersen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
gra@mb.au.dk, 8715 5507

eller

Professor Thomas Vorup-Jensen
Institut for Biomedicin
Aarhus Universitet
vorup-jensen@microbiology.au.dk, 21489781

Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Offentligheden / Pressen