Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Sådan fjerner cellerne kobber

Ny forskning fra Aarhus Universitet giver dybere indsigt i årsager til alvorlige sygdomme i kobbermetabolismen. Kortlægning af den mekanisme, som regulerer transporten af kobber ud af kroppens celler på tværs af cellemembranen, giver nemlig en ny forståelse for lidelser relateret til kroniske ubalancer i kroppens kobberniveau.

09.12.2013 | Mette Helm

Tungmetallet kobber er essentielt for flere af kroppens vitale funktioner, men skadeligt i for store mængder. Vores sundhed afhænger derfor af kroppens evne til at regulere cellernes kobberniveau. Den regulering sker ved hjælp af den såkaldte kobberpumpe, som forskerne nu er et skridt tættere på at forstå (Foto: Wikipedia)

Den ser måske ikke ud af meget, og den er heller ikke mere end et par nanometer stor - men ikke desto mindre er det denne kobberpumpe, der sikrer kroppens celler mod kobberforgiftning. Når kobberpumpens enkelte dele (angivet i forskellige farver) drejer rundt i forhold til hinanden, åbnes og lukkes kobberionernes passage i cellemembranen, markeret mellem de grå og turkise dele i membranen. De turkise og grå elementer er kobberpumpens membranbundne del med markeringer af individuelle segmenter af aminosyresekvensen (MA, MB, M1-M6) og et par specifikke aminosyrer (E189 og M717), som er centrale for udskillelsen af kobber. De gule kugler markerer kobbers vej gennem proteinet og ud af cellen, som det er analyseret med computersimuleringer af de californiske samarbejdspartnere i forskningsprojektet. (Illustrationer: Daniel Mattle og Magnus Andersson)

Foruden postdoc Pontus Gourdon (til venstre) og ph.d.-studerende Oleg Sitsel (til højre) er professor Poul Nissen, ph.d-studerende Daniel Mattle, laborant Tetyana Klymchuk og laborant Anna Marie Nielsen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik medforfattere på den videnskabelige artikel, som også er blevet til med deltagelse af forskere fra Rigshospitalet og Irvine University of California (Fotos: Lisbeth Heilesen)

Vi er grundlæggende afhængige af tilstedeværelsen af kobber i kroppens celler. Kobber indgår nemlig i kroppens energiomsætning og beskyttelsesmekanismer mod iltradikaler samt i immunforsvaret og har også stor betydning for dannelsen af fx hormoner og neurotransmittere.

Ubalance i kroppens kobberniveau har derfor en række alvorlige konsekvenser for vores helbred, som det blandt andet ses ved lidelserne Wilsons sygdom, hvor leveren ophober kobber i skadelige mængder, og den meget alvorlige Menkes sygdom, hvor en medfødt defekt i cellens kobberladning af centrale enzymer giver bl.a. neurologiske defekter, muskellidelser, lavt blodtryk og knogleskørhed, typisk med dødelig udgang inden for de første tre leveår

Menkes og Wilsons sygdom skyldes defekter i den mekanisme, som regulerer kobberniveauet i kroppens celler. En mekanisme, som forskere fra Grundforskningscentret PUMPkin ved Aarhus Universitet nu er kommet et skridt tættere på at forstå. De har nemlig vist, at det protein, der er ansvarlig for udskillelsen af kobber i kroppens celler, bruger en unik transportmekanisme. Resultaterne er netop publiceret i det anerkendte tidsskrift Nature Structural and Molecular Biology.

"Kobberpumpen er et protein, der har det som sin funktion af fjerne det giftige overskud af kobber fra cellerne. Proteinet befinder sig delvis inde i selve cellen, delvis i den omkringliggende cellemembran. De dele af proteinet, som befinder sig inde i cellen, fungerer næsten som serie tandhjul, der griber ind i hinanden. Når tandhjulene roterer, trækker de populært sagt i den del af proteinet, som befinder sig i cellemembranen, og derved åbnes og lukkes en lillebitte passage i membranen. Kobberet pumpes ud gennem den passage," fortæller ph.d.-studerende Oleg Sitsel, der er medforfatter på artiklen.

Krystallisering viser proteinets funktion

Kobberpumpe-proteinet, som sikrer transporten af kobberioner gennem cellemembranen, er blevet kortlagt ved hjælp af krystallisering.

"Proteinet gennemløber en faseinddelt cyklus for at varetage pumpefunktionen. Vi har krystalliseret proteinet i forskellige stadier og kan dermed fastslå præcis, hvornår passagen gennem cellemembranen står åben, så kobberionerne kan pumpes ud. Vi har med andre ord kortlagt kobberionernes exit-rute," uddyber postdoc Pontus Gourdon, der sammen med ph.d.-studerende Oleg Sitsel, ph.d-studerende Daniel Mattle, laborant Tetyana Klymchuk, laborant Anna Marie Nielsen og professor Poul Nissen har leveret Aarhus Universitets bidrag i studiet.

Kobberpumpen får sit brændstof fra molekylet ATP, der leverer energien til de fleste energikrævende processer i kroppen.

Bakterier kan forgiftes med kobber

Resultaterne kan ikke på nuværende tidspunkt omsættes til en konkret behandling, men den nye viden er ikke desto mindre særdeles vigtig for den grundlæggende forståelse af årsagerne til, at sygdommene relateret til kobber-ubalancer opstår. Derudover kan forståelsen af kobberpumpens mekanismer også bruges til at udvikle nye antibiotika, som målrettet kan blokere kobberpumpen i skadelige bakterier og derved forgifte bakterierne.

"Når vi nu ved, hvordan pumpen transporterer kobber ud gennem cellemembranen, er vi også tættere på at kunne sige, hvordan kobberpumpen kan sættes ud af drift, så kobberniveauet inde i cellen når toksiske niveauer. Den viden kan bruges i kampen mod skadelige bakterier ved at forhindre dem i at skille sig af med deres kobber," fortæller Oleg Sitsel.

Kobberpumpe-proteinet, som forskerne har undersøgt, er udvundet fra bakterien Legionella pneumophila, der normalt kan forårsage den dødelige legionærsyge, men her er klonet i en harmløs coli-bakteriestamme.

I 2011 blev kobberpumpens grundlæggende egenskaber kortlagt, også på Aarhus Universitet, men først nu har forskerne vist nøjagtigt, hvordan kobberet bliver frigivet af pumpen. Der mangler stadig en del forskning i kobberpumpens forskellige faser, før hele puslespillet er lagt.

Link til den den videnskabelige artikel i Nature Structural & Molecular Biology


Kontakt

Professor Poul Nissen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
pn@mb.au.dk, 28 99 22 95

Postdoc Pontus Gourdon
Institut for Molekylærtbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
pgo@mb.au.dk, 50 33 99 90.

Ph.d.-studerende Oleg Sitsel
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
oleg@mb.au.dk, tlf. 50 39 59 59.

Offentligheden / Pressen, Institut for Molekylærbiologi og Genetik