Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Værtsgener under kniven

Et dansk forskerhold har kortlagt anvendelsen af en bestemt cellulær RNA-nedbrydningsmekanisme, hvilket har afsløret, hvorledes udtrykket fra menneskecellens mest komplekse klasse af gener bliver kontrolleret. Undersøgelsen bidrager til vores forståelse af cellens grundlæggende regulatoriske redskaber, og resultaterne kan på sigt medvirke til en bedre forståelse af den molekylære baggrund for visse kræftformer.

18.11.2014 | Lisbeth Heilesen

Det aarhusianske forskerhold bag de nye resultater (fra venstre: professor Torben Heick-Jensen, seniorforsker Søren Lykke-Andersen og ph.d.-studerende Britt Ardal). Foto: Lisbeth Heilesen

Organiseret og tilpasningsdygtig genekspression er en betingelse for alt liv. De fleste gener - uanset om de er protein- eller RNA-kodende – transskriberes i første omgang til et ”umodent” RNA-molekyle, som bliver tildannet på forskellige måder, hvorved det modne RNA frembringes. Balancen mellem syntese, tildannelse og nedbrydning bestemmer antallet af funktionelle RNA-kopier, der til enhver tid findes i en celle.

Menneskets tusindvis af gener er opbygget på forskellige måder, men protein-kodende gener består typisk af en række exons afbrudt af introns. Efter transskriptionen bliver det modne protein-kodende messenger (m)RNA-molekyle dannet ved, at introns bliver skåret ud af det primære transskript, og exons bliver forbundet i en proces kaldet splejsning – de bortfjernede introns bliver almindeligvis hurtigt nedbrudt.

En særligt kompleks type af gener, såkaldte værtsgener, har exons, der koder for mRNA, mens en eller flere af deres introns koder for små funktionelle RNA-molekyler. En bestemt gruppe af sådanne små RNA-molekyler, small nucleolar (sno)RNA’er, er essentielle for tildannelsen af funktionelle ribosomale (r)RNA molekyler, der udgør op til 95% af en celles samlede RNA-masse, og som er hjørnestenen i ribosomerne – cellens proteinsyntese-maskineri. Dannelsen af modne snoRNA molekyler fra introns kan kun forekomme, hvis den snoRNA-holdige intron bliver skåret ud af det primære transskript under splejsningen.

De aktuelle undersøgelser tog udgangspunkt i en “next generation sequencing”-metode, der var skræddersyet til at identificere substrater og nedbrydningsintermediater fra et cellulært mRNA-nedbrydningsmaksineri kaldet “nonsense-mediated mRNA decay (NMD)”. Herved kunne forskerne beskrive nye detaljer for den basale molekylære mekanisme bag NMD. Blandt andet blev det påvist, at NMD fortrinsvist anvender en molekylær kniv (en endonuklease) til at skære sine substrater i to stykker, som derefter nedbrydes hurtigt af cellens generelle RNA-nedbrydningsenzymer.

Resultaterne viste desuden, at snoRNA-værtsgener producerer et bemærkelsesværdigt stort antal NMD-substrater sammenlignet med andre protein-kodende gener, hvilket understreger, at splejsede mRNA'er fremstillet fra snoRNA-værtsgener kan betragtes som biprodukter fra snoRNA-produktion.

Nærmere undersøgelser viste, at snoRNA-værtsgener generelt producerer store mængder transskripter, hvilket medfører dannelse af tilsvarende store mængder snoRNA. For nogle værtsgener er den massive snoRNA-produktion ledsaget af et matchende udtryk af protein-kodende mRNA, mens mRNA-niveauet i de fleste tilfælde nedjusteres helt eller delvist vha. NMD.

Resultaterne påpeger også, at værtsgener, der koder for mere end et snoRNA, ofte danner alternative splejsningsvarianter, der potentielt muliggør differentiel ekspression af de individuelle snoRNA’er. Da mRNA og snoRNA fra snoRNA-værtsgener er dysreguleret i flere kræftformer, er det oplagt at undersøge, om dette kan forklares på baggrund af de beskrevne resultater.

Forskningsresultaterne, der netop er offentliggjort i det internationale tidsskrift Genes & Development, er opnået via et samarbejde mellem forskere fra Danmarks Grundforskningsfonds ”Centre for mRNP Biogenesis and Metabolism” ved Aarhus Universitet og ”The Bioinformatics Centre” ved Københavns Universitet.


Læs artiklen i Genes & Development: “Human nonsense-mediated RNA decay initiates widely by endonucleolysis and targets snoRNA host genes”.

Artiklen er desuden omtalt i Perspectives-sektionen af samme udgave af Genes & Development: “Nonsense-mediated RNA decay: at the cutting edge of regulated snoRNA production”. Link følger.


Yderligere information

Centerleder Torben Heick Jensen
6020 2705; thj@mbg.au.dk

eller seniorforsker Søren Lykke-Andersen
sla@mbg.au.dk.

begge Danmarks Grundforskningsfonds Centre for mRNP Biogenesis and Metabolism
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet

Billedet i høj opløsning (tif eller png)

mRNP-centrets hjemmeside www.mrnp.dk

Forskning