En gren af vores medfødte immunsystem genkender ”fremmede” celler, såsom sygdomsfremkaldende organismer og vores egne døende celler. Disse celler bliver derved ”tagget” med et protein kaldet iC3b, der findes i vores blod og i væsken, der omgiver vores egne celler. Dermed kan de såkaldte fagocytter, som er specialiserede immunceller, fysisk optage de ”taggede” celler, slå dem ihjel og nedbryde dem. Hele processen kaldes fagocytose og er et centralt redskab i vores immunsystem. Fagocytose drevet af iC3b-proteinet stimuleres kraftigt, hvis den ”fremmede” celle samtidig genkendes af andre immunmolekyler kaldet antistoffer.

I 2016 påbegyndte ph.d.-studerende Rasmus K. Jensen arbejdet med at udvikle en metode til at fremstille receptoren CR3 og proteinet iC3b under vejledning af professor Gregers R. Andersen. Der skulle gå to år, før det blev muligt at studere receptoren og proteinet på molekylært niveau ved Aarhus Universitet ved hjælp af elektronmikroskopi. Det blev dog ikke Rasmus, som endte med at bestemme strukturen af iC3b bundet til receptoren. Der skulle nye kræfter til. Den dengang nystartede ph.d.-studerende Josefine Lorentzen tog opgaven til sig, og i stedet for at satse på en mindre version af iC3b-proteinet kaldet C3d, som også kan binde til receptoren, udviklede hun en smart måde at stabilisere C3d-CR3-komplekset på. Et gennembrud kom under et ophold i Hamburg, hvor hun for første gang fik et glimt af den struktur, som hun og Rasmus havde jagtet så længe. I foråret 2024 kom det endelige gennembrud for Josefine. Pludselig forstod hun og resten af forskergruppen i detaljer, hvad der sker, når C3d binder til CR3.

Josefine beskriver selv oplevelsen sådan: “Det har været et projekt fyldt med både frustrationer og små sejre undervejs. Mange gange føltes målet meget langt væk, men netop derfor var det også helt fantastisk, da vi endelig kunne se strukturen tydeligt. Det føltes som at samle de sidste brikker i et puslespil, vi havde arbejdet på i årevis.”

Samtidig fik hun hjælp af postdoc Marlene U. Fruergaard til at færdiggøre arbejdet. Ud over at studere den normale receptor undersøgte de en variant, som disponerer for en sjælden arvelig autoimmun sygdom med det mundrette navn ”systemisk lupus erythematosus”.

Marlene forklarer: ”Strukturen af sygdomsvarianten viste sig at være stort set identisk med strukturen af den raske receptor, hvilket fortæller os, at det ikke er selve bindingen til C3d, der er påvirket af mutationen. Årsagen til den øgede disponering for sygdommen må derfor hænge sammen med, at receptoren har en nedsat evne til at stimulere fagocytose af de ”fremmede” celler. Det håber vi at blive klogere på i de kommende år.”

Gregers R. Andersen fortæller meget tilfreds: ”Forløbet i dette projekt illustrerer, hvad god grundforskning bygger på: masser af talent, udholdenhed, tekniske landvindinger og evnen til at få sjove ideer. Men tro mig, vi er undervejs også gået ned ad mange forkerte sideveje. Jeg er fuld af beundring for den indsats, Rasmus, Josefine og Marlene har ydet.”

Mange moderne lægemidler til behandling af f.eks. kræft er baseret på antistoffer og udnytter samspillet mellem antistoffer og iC3b for at opnå effektiv fagocytose af kræftceller. Samtidig antyder forsøg med mus, at iC3b-drevet fagocytose er overaktiv i forbindelse med sygdomme som Alzheimers og Parkinsons. Den nye forskning har derfor stort potentiale til at bidrage til udviklingen af endnu bedre lægemidler til behandling af kræft og til at afhjælpe de to frygtede neurologiske sygdomme.

Projektets resultater har åbnet for mange nye initiativer og samarbejder. Ud over Marlene er der nu to ph.d.-studerende, som følger op på de nye resultater med lignende receptorer og andre teknikker. Forhåbentlig skal de ikke vente 10 år på at se frugten af deres arbejde!

Undervejs blev projektet støttet af Lundbeck fonden, Alexion, Leo Fonden, Novo Nordisk Fonden og Danmarks Frie Forskningsfond.

Kontakt:

Gregers R. Andersen
Mail: gra@mbg.au.dk