Forskere finder molekylær forbindelse mellem immunprotein og inflammation

En hævet og øm finger er et eksempel på inflammation. Reaktionen er en del af kroppens forsvar og hjælper med at bekæmpe infektioner og reparere beskadiget væv. 

Men inflammation skal reguleres. Bliver reaktionen for kraftig eller langvarig, kan den skade kroppens eget væv. I lungerne kan en kraftig inflammatorisk reaktion trække væske ud i lungevævet og påvirke vejrtrækningen hvilket er farligt for patienten.

STING sender alarmsignalet videre

Et af de proteiner, der er med til at aktivere immunforsvaret, er STING – en forkortelse for stimulator of interferon genes. Proteinet indgår i cellernes alarmsystem og modtager blandt andet signaler fra sensorer, der registrerer fremmed eller fejlplaceret DNA.

Når STING aktiveres, sætter det gang i signalveje, som bidrager til både virusforsvar og inflammation. En af dem er NF-κB-signalvejen, som kan tænde gener for inflammatoriske signalstoffer. Hvordan STING aktiverer denne signalvej, har dog været mindre klart.

En molekylær bro forbinder signalerne

Det er denne forbindelse, Anna Hvarregaard Christensen og Aneta J. Jurkiewicz fra Rune Hartmanns forskningsgruppe ved MBG har undersøgt sammen med deres kolleger. De er delte førsteforfattere på studiet, der er udgivet i Science Immunology.

Gennem forsøg har forskerne undersøgt, hvordan STING forbindes med IKK-komplekset, som er vigtigt for aktiveringen af NF-κB.

”Det vi har opdaget, er, at forbindelsen mellem STING og NF-κB-signalvejen er et molekyle, der hedder lineært ubiquitin,” forklarer professor Rune Hartmann.

Ubiquitin er et lille protein, som kan kobles sammen i kæder. Forskerne viste at STING tiltrak et vigtigt signalkompleks kaldet IKK-komplekset når det blev aktiveret, Derefter viste forskerne at de lineære ubiquitinkæder er nødvendige for, at IKK-komplekset kan kobles til aktiveret STING i humane celler. Ifølge forskernes model fungerer kæderne som en molekylær bro.

IKK-komplekset skal samtidig samarbejde med andre signalenzymer, som STING rekrutterer, for at aktivere NF-κB-signaleringen fuldt ud.

En mulig vej til mere målrettet behandling

Forbindelsen kan være interessant, hvis man på længere sigt vil forsøge at dæmpe skadelig inflammation mere præcist. IKK-komplekset og ubiquitinsystemet indgår nemlig i mange nødvendige processer i kroppen. Derfor kan det være problematisk at blokere dem bredt.

Et muligt langsigtet mål er i stedet at bryde den specifikke forbindelse til STING og dermed begrænse den inflammatoriske reaktion, samtidig med at det nødvendige virusforsvar bevares.

”Det er derfor, vi er nødt til at kende de molekylære detaljer,” siger Rune Hartmann.

Grundforskning med et langsigtet perspektiv

Rune Hartmann peger på, at en bedre forståelse af STING-drevet inflammation kan være relevant for både infektioner og visse inflammatoriske sygdomme. Han nævner blandt andet nogle gigtsygdomme og psoriasis som mulige perspektiver.

”Som jeg ser det, det kan bruges til flere ting, men der er mange sygdomme, der er drevet af inflammation,” siger han.

Studiet kortlægger en grundlæggende mekanisme for STINGs funktion, og via et stærkt samarbejder med Jean-Luc Imler og hans forskergruppe i Strasbourg har de vist at forbindelsen mellem STING og IKK-komplekset er evolutionært bevaret i alle dyr. Der er dog stadig lang vej til en eventuel behandling. Forskerne mangler blandt andet at afklare, hvordan STING sætter dannelsen af de lineære ubiquitinkæder i gang, og præcis hvilket protein kæderne er bundet til.