Ny viden om cellers stressrespons
En forsker ved Aarhus Universitet har sammen med en amerikansk forsker afdækket, hvordan et specifikt netværk af cellens "budbringer-molekyler" hæmmes samtidigt i cellen under cellulært stress. Disse resultater bidrager til forståelsen af, hvordan cellen regulerer netværk af gener under cellulært stress og kan på længere sigt bidrage til forståelsen af sygdomme, hvor denne type regulering ikke fungerer korrekt.
Langt de fleste af cellens budbringere – også kaldet messenger RNA'er (mRNA'er) – bliver normalt "oversat" til protein i cellens cytoplasma og danner derved vigtige enzymer og proteinfaktorer, der opretholder cellens liv.
I en nyligt publiceret undersøgelse har forskere studeret en klasse af mRNA'er, som indeholder et vigtigt element kaldet "5'Terminal OligoPyrimidine tract" (5'TOP), som ofte koder for proteiner involveret i cellens biosyntese-maskineri.
Tidligere studier har vist, at translationen af alle disse ca. 100 stk. 5'TOP-mRNA'er hæmmes under næringsmangel, for at cellen kan starte et respons, der sikrer dens overlevelse og i første omgang begrænset vækst, mens almindelige "husholdningsprocesser" stadig kan foregå. Dette er forhold, der f.eks. gør sig gældende i tumorvæv, hvor uhæmmet cellevækst forbruger cellens reserver af næringsstoffer.
Identificering af to nye proteiner
Selvom den beskrevne selektive repression (hæmning af udtryk) af 5'TOP-mRNA'er, der foregår under næringsmangel har været kendt i næsten 20 år, har proteinfaktorerne, der varetager denne funktion, hidtil været ukendte. Forskerne har nu identificeret to RNA-bindende proteiner, kaldet TIA-1 og TIAR, som har vist sig at være essentielle for denne proces.
Disse proteiner er centrale for dannelsen af et hæmmende kompleks på 5'TOP elementet, hvilket hæmmer translationen og forårsager en samling af RNA/protein komplekser i cellens cytoplasma. Således kan 5'TOP-mRNA'er akkumulere i store cytoplasmatiske ophobninger, kaldet "stress granules" (SGs), når cellen sultes for aminosyrer (se figur), hvorimod andre "almindelige" mRNA'er ikke berøres. Dette korrelerer med, at 5'TOP mRNA'er under disse betingelser ikke længere translateres effektivt. Ydermere har forskerne vist, at to specifikke cellulære signalveje, som inkluderer kinaserne mTOR og GCN2, spiller en helt afgørende rolle for denne 5'TOP mRNA regulering.
Disse resultater bidrager til forståelsen af, hvordan cellen regulerer netværk af gener under cellulært stress og kan på længere sigt bidrage til forståelsen af sygdomme, hvor denne type regulering ikke fungerer korrekt.
Resultaterne er et samarbejde mellem Lektor Christian Kroun Damgaard, Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet og Associate Professor, Jens Lykke-Andersen, University of California San Diego (UCSD), og offentliggøres i denne uge i det anerkendte amerikanske tidsskrift Genes & Development.
Link til artiklen "Translational coregulation of 5'TOP mRNAs by TIA-1 and TIAR"
Christian Kroun Damgaard1,2and Jens Lykke-Andersen2,3
1Department of Molecular Biology and Genetics, Aarhus University, DK-8000 Aarhus C, Denmark 2Department of Molecular, Cellular, and Developmental Biology, University of Colorado, Boulder, Colorado 80309, USA; 3Division of Biological Sciences, University of California at San Diego, La Jolla, California 92093, USA;
Mere information
Lektor Christian Kroun Damgaard, Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
cd@mb.au.dk, 29700599.
Tekst: Christian K. Damgaard og Lisbeth Heilesen