Stor bevilling til frontline forskning ved MBI
Dansk postdoc ved Stanford University modtager en stor bevilling fra Lundbeckfonden til at vende tilbage til Danmark for at etablere en forskningsgruppe
Til venstre (A) ses en epithelcelle, der udtrykker to homologe basolaterale proteiner, aquaporin-3 (grøn) og aquaporin-4 (rød) (vandkanal proteiner). Cellen har været anbragt to timer ved 19°C, hvilket forhindrer at nysyntetiserede proteiner forlader trans-Golgi netværket, og de ophobes derved.
Til højre (B) ses en forstørrelse (9x) af det markerede område i A indeholdende trans-Golgi netværket. Aquaporin-3 (grøn) og aquaporin-4 (rød) er separerede i trans-Golgi netværket med meget lidt co-lokalisering (gult).
Lene Niemann Nejsum, ph.d., der er postdoc ved Stanford University, CA, USA, har fra Lundbeckfonden modtaget et Junior Group Leader Fellowship til at etablere en forskningsgruppe på Molekylærbiologisk Institut ved Aarhus Universitet pr. 1. februar 2010.
Forskningsgruppen vil fokusere på studiet af sortering og regulering af proteiner i såkaldte epithelceller med speciel fokus på en ny proteinsorteringsmekanisme, som Lene Niemann Nejsum har opdaget under sine studier på Stanford University. De mekanismer i cellerne, der regulerer proteinsortering og -transport, er afgørende for, at cellerne kan fungere normalt. Fejl i disse mekanismer ses bl.a. ved kræft- og nyresygdomme med forskydninger i cellernes salt- og vandbalance.
Lundbeckfondens Junior Group Leader Fellowship er på 10 mio. kr. fordelt over fem år og går til løn til hende selv, driftsudgifter samt løn til en laborant/bioanalytiker og to ph.d.- studerende.
Lundbeckfonden tildeler i år et Junior Group Leader Fellowship til fem særligt lovende danske forskere i 30erne til at etablere eller videreføre forskergrupper inden for sundheds- eller naturvidenskab. Lundbeckfonden ser gerne, at stipendierne tiltrækker danske forskere i udlandet, som ønsker at flytte til Danmark og fortsætte deres forskning her. De udvalgte emner skal være original frontlinie forskning inden for grundforskning eller anvendt forskning.
Baggrundsinformation
Et epithel adskiller to forskellige biologiske rum og fungerer som en selektiv barriere, der tillader reguleret optag og udskillelse af næringsstoffer, salte og vand. Specialiserede proteiner, kanaler og transportere er knyttet til de forskellige plasmamembran-domæner; 1) den apikale membran, der vender ud mod det ydre miljø, 2) den basale membran, der sidder fast på underlaget (den ekstracellulære matrix) og 3) den laterale membran (tilsammen benævnt basolaterale), der hæfter til nabocellen. For at opretholde den rigtige balance af næringsstoffer, salt og vand er det essentielt, at nysyntetiserede proteiner leveres til det rette plasmamembran-domæne i de rigtige mængder på det rigtige tidspunkt. Det er desuden uhyre vigtigt, at de plasmamembran-proteiner, der skaber binding til nabocellerne er til stede i de rigtige mængder, idet for få af disse proteiner kan medføre, at cellerne kan løsrive sig og vandre/metastasere, hvilket ses i cancer.
Før de nysyntetiserede proteiner transporteres til plasmamembranen, skal de først bearbejdes i en celleorganel, der hedder Golgi netværket, og de forlader Golgi netværket fra en underafdeling, der hedder trans-Golgi netværket. Plasmamembran-proteinerne transporteres fra trans-Golgi netværket til plasmamembranen i specielle transportvesikler, der er en lille cirkulær eller aflang struktur med en membran, hvor plasmamembran-proteinerne sidder indlejret.
Proteiner der skal til forskellige plasmamembran-domæner separeres i trans-Golgi netværket og transporteres til plasmamembranen i forskellige transportvesikler. Men det har indtil nu aldrig været undersøgt, om proteiner til samme plasmamembran-domæne bliver transporteret i fælles transportvesikler, eller om de sorteres i forskellige vesikler og i så fald, hvilken sorteringsmekanisme der ligger bag. Hvis der kun findes en fælles transportvesikel for plasmamembran-proteiner til et plasmamembran-domæne, kunne det betyde, at dette trin i proteinsyntesen ikke er reguleret. Men hvis der findes flere forskellige slags, der hver kun medtager specifikke proteiner, kunne det tyde på, at dette trin er reguleret og dermed er med til at bestemme tidspunktet (og mængderne) for, hvornår et bestemt protein ankommer til plasmamembranen. Dette kan have betydning for regulering af kroppens optag og udskillelse af næringsstoffer, vand og salte, samt for vedligeholdensen af et funktionelt epithel.
Lene Niemann Nejsum har vist, at de såkaldte basolaterale proteiner sorteres i trans-Golgi netværket, og at denne sortering er baseret på en signalsekvens i proteinerne.
- Jeg søgte postdoc-stillingen i professor Nelson laboratorium, fordi han er højt anerkendt internationalt inden for epithel cellebiologi, og jeg derfor havde mulighed for at få den bedst mulige uddannelse, udtaler Lene N. Nejsum. - Denne uddannelse i grundlæggende cellebiologi kombineret med en ph.d.-uddannelse i patofysiologi og undersøgelser af vand- og salt-kanaler i laboratoriet hos professor Søren Nielsen, Vand og Salt Centret, Anatomisk Institut, Aarhus Universitet, har givet mig en unik forskningsprofil, hvor jeg kan kombinere studier i hele dyrs fysiologi med grundlæggende cellebiologi. Denne sætter mig nu i stand til at teste den fysiologiske betydning af, hvorfor basolaterale proteiner er adskilt, før de når frem til plasmamembranen. Ved hjælp af grundlæggende cellebiologiske metoder og den nyeste nanoteknologi vil jeg ligeledes være i stand til at afprøve de fysiologiske observationer, der viser, at basolaterale proteiner har forskellige lokalisering i den laterale og basale plasmamembran, fortsætter Lene N. Nejsum. - Jeg er taknemmelig over støtten fra både Det Frie Forskningsråd | Sundhed og Sygdom og Lundbeckfonden til mit ophold på Stanford, og nu igen fra Lundbeckfonden, der giver mig denne enestående mulighed for at vende tilbage til Aarhus Universitet for at starte min egen forskningsgruppe, hvor jeg vil samarbejde med andre grupper ved Aarhus Universitet samt forskere på Stanford University, slutter Lene N. Nejsum. |
Næste skridt
Lene Niemann Nejsums forskningsgruppe vil arbejde på at klarlægge mekanismerne bag denne sortering ved at identificere proteinerne, der binder til de forskellige signalsekvenser. Derudover vil gruppen undersøge, hvad den fysiologiske konsekvens af denne sortering er ved at designe en transgen mus, hvor et basolateralt plasmamembran-protein manipuleres ind i en anden transportvesikel. Hvis gruppen finder, at det har en fysiologisk konsekvens, at de basolaterale proteiner bliver sorteret og separaret i trans-Golgi netværket, vil det være essentielt at kende de bagvedlæggende mekanismer for potentielt at kunne manipulere med og regulere cellernes plasmamembran-proteinsammensætning, idet mange sygdomme er forbundet med en ændring i mængderne af forskellige basolaterale proteiner.
Gruppen vil også arbejde med at klarlægge de forskellige mekanismer, der er ansvarlige for at regulere mængderne af proteiner i plasmamembranen. Mængderne af et protein i plasmamembranen kan reguleres som respons på forskellige ekstracellulære stimuli, der kan medføre en ændring i, hvor meget det bliver syntetiseret, hvorledes proteinet er forankret, nedbrydningsraten samt hvor hurtigt et protein bliver taget ud og genindsat i plasmamembranen. Man har også fundet, at nogle basolateral proteiner sidder i forskellige subdomæner i den basolaterale plasmamembrane, også selvom det er meget homologe proteiner.
Dette har hidtil været meget svært at undersøge, men ved at bruge den nyeste avancerede nanoteknologi, kan gruppen nu undersøge dette ved at observere en enkelt celle, når den binder til en overflade, der er coated med 10nm brede striber af forskellige proteiner, der efterligner en nabocelle og den ekstracellulære matrix.
Disse studier vil afføde ny viden om, hvorledes basolaterale proteiner sorteres og hvorfor, hvorledes proteinerne reguleres som respons på ekstracellulære stimuli, og hvordan cellerne opretholder forskellige subdomæner i den basolaterale plasmamembran.
Billeder i høj opløsning (300 dpi): portrætfoto, figur.
Yderligere oplysninger
Mere information fås hos postdoc Lene Niemann Nejsum, Stanford University, California, USA, e-mail: nejsum@stanford.edu.