Alzheimers sygdom er en af de mest almindelige former for demens, der påvirker flere millioner mennesker verden over. Succesraten for medicin mod Alzheimers sygdom er utrolig lav, og der er derfor brug for medikamenter, som rammer andre steder end dem man tidligere har forsøgt at påvirke.

I forbindelse med sin ph.d.-uddannelse i Tinna Stevnsners laboratorium på Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet har Sofie Lautrup været på et studieophold i Vilhelm Bohrs laboratorium, National Institute on Aging, NIH, USA. Her spillede hun en central rolle i undersøgelsen af effekten af behandling med en såkaldt NAD+ precursor, nicotinamide riboside (NR), på Alzheimers sygdom ledet af Yujun Hou.

I forsøgene indgik en ny og forbedret musemodel med Alzheimers sygdommen, udviklet af Bohrs laboratorium. I denne musemodel er den traditionelle triple-transgene Alzheimers mus blevet krydset med en mus, som kun udtrykker 50% af DNA reparationsproteinet kaldet DNA Polymerase Beta, hvorved DNA reparationskapaciteten er nedsat. Musene udviser en stærkere Alzheimers fænotype sammenlignet med andre Alzheimers mus og fænotypen er mere sammenlignelig med den fænotype, man ser ved Alzheimers i mennesker.

NAD+ er en vigtig metabolit i cellen, idet den er involveret i den mitokondrielle metabolisme, ligesom den fungerer som et coenzym for flere grupper af proteiner, heriblandt de såkaldte poly (ADP-ribose) polymeraser og sirtuiner. Det er tidligere blevet vist, at NAD+ niveauer i hjernen falder med alderen, og også ved flere neurodegenerative sygdomme ses et fald.

Evnen til at huske og lære stiger når NAD+-niveauerne hæves

I det nyligt publicerede arbejde af Hou, Lautrup et al. i PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of America) undersøges niveauet af NAD+ i Alzheimers musemodeller, samt effekten af behandling med en NAD+ precursor på Alzheimers sygdom i disse modeller. Forskerne viser, at NAD+ er lavere i to forskellige Alzheimers musemodeller i forhold til raske mus. Herudover, viser de, at ved at behandle musene med en NAD+ precursor, NR, i tre måneder, kan de øge mængden af NAD+ i musenes hjerne.

Studiet viser, at ved at hæve NAD+ niveauerne i hjernen på Alzheimers musene, forbedres deres evne til at huske og lære, og signaleringen mellem neuronerne forbedres. Herudover viser de, at de neuronale stamceller øger deres delingsevne efter behandlingen, samt at inflammationstilstanden og niveauet af fosforyleret Tau, et centralt protein i Alzheimers, falder efter behandlingen.

Forskerne mener, at mekanismen hvorved NR har sin effekt sker via to deacetylaser, Sirtuin 3 og 6, som bruger NAD+ som coenzym. Begge sirtuiners aktivitet stiger efter behandlingen med NAD+, og samtidig ses et fald i DNA-skader samt oxidativt stress i mitokondrierne, hvilket resulterer i en forbedret mitokondriel funktion, og herved en forbedret neuronal funktion og nedsat stress i cellerne.

NR har allerede været igennem tests på raske mennesker, og der er ikke fundet nogle toksiske effekter selv ved høj dosis. Studiet er herved med til at påvise NAD+ supplementation som en mulig behandling af Alzheimers sygdom.  

Link til den videnskabelige artikel med titlen "NAD+ supplementation normalizes key Alzheimer's features and DNA damage responses in a new AD mouse model with introduced DNA repair deficiency" publiseret i PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of America)

Mere information

Sofie Hindkjær Lautrup
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
lautrup@au.dk -  5090 0938