Skjult mekanisme i cellerne kan få betydning for fremtidens medicin
Forskere fra Institut for Molekylærbiologi, Aarhus Universitet, har afsløret en hidtil ukendt funktion af enzymet OGA, som en nøgleaktør i cellernes regulering. Fundet kan på sigt bane vej for nye veje til behandling af blandt andet Alzheimers.
Hvordan holder en celle styr på sine mange signaler? Ét svar ligger i små sukkermærker, der hele tiden sættes på og fjernes fra proteiner. Denne proces, kaldet O-GlcNAcylering, fungerer som en slags tænd- og slukknapper for proteiner, der regulerer alt fra cellevækst til stressrespons.
Indtil nu har forskere set mekanismen som binær: enten var mærket på, eller også var det fjernet. Men et nyt studie, der netop er publiceret i Nature Communications, viser, at billedet er langt mere nuanceret.
”Det er lidt som at opdage, at kontakten ikke bare kan tænde og slukke, men også kan fungere som en lysdæmper. Vores resultater viser, at OGA ikke kun fjerner sukkermærkerne, men at en bestemt del af enzymet faktisk kan regulere, hvor meget aktiviteten skrues op eller ned,” fortæller Sara Basse Hansen, postdoc og co-førsteforfatter på studiet.
En fleksibel regulator
Enzymet OGA er ansvarlig for at fjerne sukkermærkerne på tusindvis af forskellige proteiner. Forskerne har nu vist, at dets såkaldte pHAT-domæne spiller en aktiv rolle i at finjustere, hvordan OGA arbejder. Fundet peger også på, at reguleringen kan påvirke, hvilke proteiner OGA virker på, men der er brug for mere evidens, før det kan bekræftes.
Ved hjælp af cryo-elektronmikroskopi og biokemiske analyser har holdet kunnet følge, hvordan pHAT-domænet bevæger sig i forhold til den katalytiske kerne. Disse bevægelser ændrer miljøet omkring det aktive sted og dermed, hvor effektivt OGA arbejder.
”Det var en kæmpe overraskelse for os, fordi vi troede, at pHAT-domænet bare var statisk og symmetrisk. I stedet ser vi, at det løsner sig og bevæger sig meget mere frit, og det ændrer hele billedet af, hvordan enzymet fungerer,” siger Sergio Galan Bartual, co-førsteforfatter på studiet og postdoc i Daan van Aaltens gruppe ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik (MBG), Aarhus Universitet.
Perspektiver for sygdomsbehandling
O-GlcNAcylering påvirker tusindvis af proteiner i kroppen og er impliceret i en lang række sygdomme, herunder kræft, diabetes og neurodegenerative lidelser som Alzheimers.
Hidtil har man forsøgt at udvikle lægemidler, der fuldstændig blokerer for OGA’s aktive sted og dermed lukker al aktivitet ned. Det har dog givet alvorlige bivirkninger, fordi enzymet påvirker så mange forskellige processer.
”Hvis man i stedet kan dæmpe aktiviteten gradvist, som med en lysdæmper, åbner det for en helt ny tilgang. Afhængigt af hvordan denne regulering fungerer, kan det betyde, at enzymets aktivitet blot reduceres mere skånsomt, eller at man kan påvirke, hvilke proteiner det virker på. Det ville åbne for muligheden for at målrette specifikke sygdomsprocesser, for eksempel dem der involverer proteinet tau i Alzheimers, mens meget af den normale funktion bevares. Vi er stadig meget langt fra klinisk anvendelse, men vores resultater giver et første vigtigt skridt,” siger Sara.
Mange års arbejde kulminerer
Studiet er resultatet af et langvarigt langvarigt projekt i van Aaltens gruppe, som blev initieret i Dundee. Førsteforfatterrollen deles mellem Sara Basse Hansen og Sergio Bartual, begge fra van Aaltens gruppe ved MBG i Aarhus.
Arbejdet har strakt sig over flere år, og det var først efter en række metodiske gennembrud, at forskerne kunne samle brikkerne og se det fulde billede.
”For mig personligt var det en ret vild oplevelse, da det hele pludselig faldt på plads hen over jul og nytår. Da vi først havde alle dataene foran os, kunne vi se sammenhængene tydeligt – og det var gennembruddet, vi havde ventet på,” fortæller Sara.
”Det er også et projekt, hvor mange har bidraget undervejs lige fra biokemiske analyser til avanceret mikroskopi. Derfor er det ekstra tilfredsstillende, at vi nu kan dele resultaterne,” tilføjer Sergio.
Et vindue til fremtiden
Selvom studiet er grundforskning, åbner det nye perspektiver. Ved at forstå OGA’s regulering på atomart niveau, får forskerne et stærkere afsæt til at designe mere præcise indgreb i cellernes biokemi.
”Det her er bare første skridt, men det viser, at cellens kontrolsystemer er meget mere fleksible, end vi troede. Det kan på længere sigt gøre os i stand til at udvikle medicin, der er både mere målrettet og med færre bivirkninger,” slutter Sara.