Et nyt forskningsinitiativ ved Institut for Molekylærbiologi på Aarhus Universitet, ledet af lektor Max T.B. Clabbers, professor Kasper R. Andersen og professor Ditlev E. Brodersen, har modtaget 7 millioner kroner fra Novo Nordisk Fonden til at skubbe grænserne for, hvordan vi forstår proteinkinaser.

Projektet vil være pioner inden for brugen af såkaldt tidsopløst krystallografi til at observere proteinkinaser – centrale regulatorer af biologiske processer – i funktion, og dermed skabe “molekylære film” af deres virkemåde. 

Bevillingen, som er givet gennem NNF MicroMAX Collaborative Research-programmet, samler en bred gruppe af eksperter inden for strukturel biologi, plantevidenskab og elektrondiffraktion med henblik på at skabe et stærkt fagligt miljø for fremtidig forskning på området.

At se biologien, mens den sker

Proteiner beskrives ofte som livets maskineri, men de fleste strukturelle studier fanger dem som statiske øjebliksbilleder. 

I virkeligheden er proteiner dynamiske fortæller Ditlev Brodersen: “Proteiner bevæger sig, ændrer form og interagerer med andre molekyler i nøje koordinerede sekvenser. Dette gælder især for proteinkinaser. Disse enzymer fungerer som molekylære kontakter, der tænder og slukker cellulære processer ved at sætte små kemiske mærkater i form af fosfatgrupper på andre proteiner." 

Proteiner spiller afgørende roller i alle former for liv, fra bakterier til planter og dyr, og er essentielle for menneskers sundhed. På trods af årtiers forskning mangler forskere dog stadig en detaljeret forståelse af, hvordan kinaser udfører disse opgaver trin for trin. 

“Det skyldes, at vi for det meste har kigget på stillbilleder,” forklarer Ditlev Brodersen. “Det, vi virkelig har brug for, er en film.”

En ny generation af strukturel biologi

Det nye projekt har netop til formål at levere dette. Ved hjælp af avancerede røntgendiffraktionsteknikker på MAX IV-laboratoriet i Lund i Sverige – hjemsted for den banebrydende MicroMAX-synkrotronlinje, også finansieret af Novo Nordisk Fonden – vil forskere følge strukturelle ændringer i proteiner i realtid. 

I stedet for at analysere én enkelt stor krystal bygger tidsopløste metoder på tusindvis af små krystaller og ekstremt hurtige målinger. Resultatet er et tidsopløst billede af proteiners funktion: en molekylær film frem for et enkelt billede. Denne komplementære tilgang gør det muligt ikke blot at se, hvordan proteiner bevæger sig, men også at registrere subtile ændringer i elektrisk ladning, som er afgørende for at forstå, hvordan kemiske reaktioner foregår.

Fra plantesymbiose til bakterielt forsvar

Forskningen vil fokusere på to biologiske systemer, der illustrerer kinases brede betydning. Det ene omhandler planter, der indgår gavnlige partnerskaber med kvælstoffikserende bakterier – en interaktion, der er afgørende for bæredygtigt landbrug. En bedre forståelse af, hvordan kinaser regulerer denne proces, kan bidrage til at forbedre afgrøders effektivitet og reducere behovet for gødning. 

Det andet system fokuserer på bakteriers forsvarsmekanismer mod virus, også kendt som bakteriofager. Her ser visse kinaser ud til at spille en rolle i at lukke ned for cellulære processer for at forhindre virusovertagelse. 

Indsigter i dette system kan give en dybere forståelse af mikrobielle økosystemer og antivirale strategier, som kan forbedre vores håndtering af infektionssygdomme hos mennesker. Selvom de er meget forskellige, bygger begge systemer på det samme grundlæggende princip: præcis kontrol gennem fosforylering, den kemiske modifikation udført af kinaser.

Opbygning af et dansk centrum for tidsopløste studier

Ud over de videnskabelige opdagelser har projektet en bredere ambition: at etablere Aarhus Universitet som et førende center for tidsopløst strukturel biologi.

Bevillingen vil støtte et hold af unge forskere, herunder postdocs og en ph.d.-studerende, der arbejder på tværs af flere laboratorier. Initiativet bygger videre på eksisterende forskningsinfrastruktur på AU, herunder krystallisationsfaciliteter ved MBG og avancerede cryo-EM-kapaciteter ved EMBION, og skaber dermed et stærkt teknologisk fundament for tidsopløste eksperimenter med både røntgenstråler og elektroner. 

Ved at integrere ekspertise inden for røntgen- og elektronkristallografi samt beregningsanalyse sigter projektet mod at skabe en fagligt stærk enhed af forskere med kompetencer i disse avancerede teknikker. Arbejdet vil også bidrage til at udvikle metoder og arbejdsgange, som andre forskere kan anvende i fremtiden, og dermed gøre det mere tilgængeligt.

Med den nye bevilling på 7 millioner kroner står de involverede forskningsgrupper klar til at spille en central rolle i denne udvikling og fremme både grundforskning og de teknologier, der gør den mulig. Projektets resultater forventes at give ny indsigt i essentielle biologiske processer, samtidig med at det uddanner næste generation af forskere inden for et af de mest spændende områder i moderne biologi.

Kontakt:

Professor Ditlev Egeskov Brodersen
deb@mbg.au.dk