Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Bananfluer kan bane vejen for bedre forståelse af menneskers immunforsvar

Menneskekroppens forsøg på at udrydde indtrængne virusser kan i sidste ende gå hen at blive fatalt. Ser man f.eks. på den nuværende Covid-19 pandemi, er det i mange tilfælde hyperinflammation og en ukontrollerbar immunrespons – kaldet cytokinstorm – grundet virusinfektionen, der slår patienterne ihjel. Måske kan en dybere forståelse af bananfluers immunforsvar bruges som løftestang til at udvikle strategier, hvor man bremser den inflammatoriske komponent af det menneskelige immunforsvar uden at bremse den antivirale effekt.

19.08.2021 | Lisbeth Heilesen

Det danske forskerhold bag artiklen i Nature (fra venstre): Louise Dalskov, Ninna Ahlmann Frederiksen, Rune Hartmann, Andreas Holleufer & Hans Henrik Gad - alle fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet. Foto: Lisbeth Heilesen.

Når man ser mere overordnet på menneskers og bananfluers måde at takle virusinfektioner på, bliver det klart, at der anvendes to fundamentalt forskellige strategier. Hvor menneskers immunforsvar søger at udrydde virussen fra kroppen, så forsøger bananfluerne at overleve længst muligt på trods af virusinfektionen. For mennesker, der kan leve i mange årtier og bruger årevis på at blive kønsmodne, kan det betale sig at fjerne virusinfektioner helt. For bananfluer, der bliver kønsmodne i løbet af et par uger, handler det bare om at strække levetiden med nogle dage – bare længe nok til at sætte næste generation i verden.

Ved at studere hvordan bananfluer, der bruges som forsøgsdyr verden over, håndterer en virusinfektion, kan forskere måske finde en anden måde at bekæmpe virusinfektioner i fremtiden.

Studier af bananfluers håndtering af virusinfektion

Den bedst belyste form for immunitet over for virus i bananfluer hedder RNA interference (RNAi), hvor insekterne bruger små stykker af virussens egen RNA-sekvens mod virussen. De små RNA-sekvenser indgår i et cellulært maskineri, der direkte rammer og bekæmper virusformeringen i de inficerede celler. Dette står i kontrast til det medfødte immunsystem i mennesker, hvor viralt RNA eller DNA bliver genkendt af receptorer, der derefter starter udtrykket af antivirale og inflammatoriske gener. Disse gener lukker blandt andet ned for cellen og for virussens formering i cellen og danner signalstoffer - kaldet cytokiner - som advarer de omkringliggende celler. Der har i noget tid været beviser for, at gen-responser også er en del af det antivirale immunforsvar i insekter, men de involverede receptorer har indtil for nyligt været helt ukendte. I artiklen ”Two cGAS-like receptors induce antiviral immunity in Drosophila” viser forfatterne, at bananfluer har to proteiner, der er beslægtede med menneskers antivirale receptor cGAS.

De to bananflueproteiner, der er navngivet cGLR1 og cGLR2, spiller en væsentlig rolle for bananfluers overlevelse under bestemte virusinfektioner.  Når en virus inficerer en celle i bananfluen, bliver der dannet dobbeltstrenget RNA, og det opdager cGLR1. Det fører til, at cGLR1 producerer et advarselsstof, som aktiverer proteinet STING, som er forbindelsesleddet mellem opdagelsen af en infektion og cellens antivirale forsvar. cGLR2 producerer ligeledes advarselsstoffer, som kan aktivere STING, men aktivatoren af cGLR2 er stadig ukendt. Som reaktion på disse advarselsstoffer sætter STING gang i udtrykket af antivirale gener via en NF-ϰB-transskriptionsfaktor. Dermed er der nu fastlagt en cellulær signalvej i bananfluer, der strækker sig fra genkendelsen af virusinfektion til udtrykket af bestemte gener.

Hvor meget ligner vi bananfluer?

Ligesom cGLR1 og cGLR2 producerer cGAS et signalstof i mennesker, der aktiverer STING, men cGAS bliver aktiveret af dobbeltstrenget DNA – ikke dobbeltstrenget RNA. Humant STING signalerer både via NF-ϰB-transskriptionsfaktorer men i høj grad også via transskriptionsfaktoren IRF-3 for at for at udtrykke antivirale og inflammatoriske gener. Der er derfor både klare ligheder og forskelle mellem menneskers og i bananfluers STING-signalvej.

cGLR1 og cGLR2 er ikke de proteiner i bananfluer, der ligner cGAS mest, når man ser på sekvensen. Men indtil videre er det de eneste proteiner i bananfluer, der udviser en cGAS-lignende funktion. Studiets resultater viser, at der ikke blot er tale om et enkelt cGAS-gen, der går igen i alle dyr, men at cGAS tilhører en gruppe af receptorer med strukturelle og funktionelle ligheder. Det kender man også fra Toll-lignende receptorer (TLR) og Rig-I-lignende receptorer (RLR), og derfor er den nye gruppe af receptorer blevet døbt cGAS-lignede receptorer (cGLR).

I infektioner som Covid-19 og Influenza sker den største del af skaden som følge af den inflammatoriske del af immunresponset. Det endelige mål med studierne i bananfluer er at lære mere om den måde, hvorpå balancen mellem det inflammatoriske respons og den antivirale aktivitet kontrolleres. Forskerne håber, at den viden kan bruges til at udvikle strategier, hvor man bremser den inflammatoriske komponent af det menneskelige immunforsvar uden at bremse den antivirale effekt.

Forskningsprojektet er udført i tæt samarbejde med et fransk/kinesisk team ledet af Jean Luc Imler fra Strasbourg.

Supplerende oplysninger

Vi bestræber os på, at alle vores artikler lever op til Danske Universitetersprincipper for god forskningskommunikation. På den baggrund er artiklen suppleret med følgende oplysninger:

Studietype:

Eksperiment

Samarbejdspartnere:

University of Strasbourg, Guangzhou Medical University, Technical University of Munich, Munich, German Center for Infection Research (DZIF),  Munich, Guangzhou Medical University

Finansiering:

Novo Nordisk Foundation, the Danish Council for Independent Research, Agence Nationale de la Recherche, Investissement d’Avenir Programs, Institut Universitaire de France, the Chinese National Overseas Expertise Introduction Center for Discipline Innovation, the Natural Science Foundation, the Foreign Experts Program, ERC consolidator grant & German Research Foundation.

Interessekonflikter:

Ingen

Læs mere:

Resultaterne er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature:

Two cGAS-like receptors induce antiviral immunity in Drosophila

Andreas Holleufer, Kasper Grønbjerg Winther, Hans Henrik Gad, Xianlong Ai, Yuqiang Chen, Lihua Li, Ziming Wei, Huimin Deng, Jiyong Liu, Ninna Ahlmann Frederiksen, Bine Simonsen, Line Lykke Andersen, Karin Kleigrewe, Louise Dalskov, Andreas Pichlmair, Hua Cai, Jean-Luc Imler & Rune Hartmann

DOI: 10.1038/s41586-021-03800-z

Kontakt:

Andreas Holleufer, PhD - ah@mbg.au.dk
Rune Hartmann - rh@mbg.au.dk – mobil 2899 2578
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet

Forskning