Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Dennis tæmmede proteinet fra helvede på syv år

Efter syv års intens forskning er det lykkedes en århusiansk forskergruppe via et tværdisciplinært samarbejde at forstå, hvorfor en meget usædvanlig og udstrakt struktur er vigtig for funktionen af et essentielt protein fra det menneskelige immunforsvar. Den nye forskning åbner nye muligheder for at justere immunsystemets aktivitet op eller ned. Stimulering af immunsystemet er relevant f.eks. i forbindelse med behandling af kræft, mens dæmpning anvendes ved behandling af autoimmune sygdomme.

17.02.2021 | Lisbeth Heilesen

For beskrive strukturen af properdin oligomerer anvendte forskerne to uafhængige teknikker. I panelerne med mørk baggrund ses properdin-molekylet som et lyst trekantet molekyle med et ”øje” i hvert hjørne. Dette billede blev opnået med elektronmikroskopi. I panelerne med lys baggrund vises de tilsvarende resultater opnået med småvinkelspredning. Resultaterne fra de to uafhængige teknikker passer overraskende godt med hinanden. Figur: Dennis Vestergaard Pedersen og Gregers Rom Andersen

I vores blodbane og væv fungerer komplementsystemet som en af de allerførste forsvarsmekanismer overfor sygdomsfremkaldende organismer. Når disse opdages af komplementsystemet starter en kædereaktion, som ender med, at skadevolderen elimineres, og andre dele af immunsystemet stimuleres. Proteinet properdin er afgørende for effektiviteten af komplementsystemet. Heldigvis har vi næsten alle properdin nok, da vi ellers risikerer at dø som barn af infektionssygdomme.

På Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet var professor Gregers Rom Andersen i 2013 frustreret over at kende mange detaljer om andre proteiner i komplementsystemet, men properdin forekom at være for vanskelig at arbejde med. Det var kendt, at proteinet havde en meget udstrakt struktur, som ville gøre det nærmest umuligt at bestemme strukturen af properdin. For at gøre ondt værre, så findes properdin i tre forskellige former i kroppen, såkaldte oligomerer, der indeholder to, tre eller fire kopier af proteinet.

”Men heldigvis trådte Dennis Vestergaard Pedersen ind ad døren i efteråret 2013 for at starte som ph.d.- studerende. Egentligt skulle han kun arbejde med properdin som sideprojekt, da det var for risikabelt. Men en dag skitserede vi bag på en konvolut, hvordan man måske kunne skære properdin i mindre stykker. Det virkede overraskende godt,” fortæller Gregers Rom Andersen.

Dennis fik på denne måde bestemt krystalstrukturen af de enkelte stykker af et properdin-molekyle efter fem år. Da var Dennis for længst færdig med sin ph.d. og lavede kontraktforskning på Aarhus Universitet. Men en ting nagede Dennis.

”Til trods for fem års arbejde vidste jeg stadigt ikke, hvordan de properdin oligomerer vi har i kroppen ser ud, og hvilken rolle deres usædvanlige og udstrakte struktur spiller for funktionen af properdin,” fortæller Dennis Vestergaard Pedersen.

”Jeg begyndte for sjov at studere en af de tre properdin oligomerer ved hjælp af elektronmikroskopi. Til min store overraskelse opdagede jeg, at en af properdin oligomererne er et stift molekyle, og ikke fleksibelt som jeg havde forventet. Dette var en stor overraskelse, og gav mig virkeligt blod på tanden,” fortsætter Dennis.

”Jeg begyndte derfor i samarbejde med kollegaer på Københavns Universitet at studere de forskellige properdin oligomerer i detaljer. Vi kombinerede elektronmikroskopi, og en teknik der hedder småvinkelspredning. Derved kunne vi bevise, at alle de forskellige properdin oligomerer er stive, veldefinerede molekyler”.

Properdins specielle udstrakte struktur er vigtig for proteinets funktion i immunforsvaret

Samtidigt foretog Dennis sammen med specialestuderende Sofia Mølgaard Mazaros Mazarakis laboratorieforsøg, hvor de sammenlignede kunstige og naturligt forekommende properdin oligomerers evne til at drive komplementsystemets aktivering. Ved at kombinere disse data med strukturelle data, kunne forskerne vise, at properdins specielle udstrakte struktur faktisk er vigtig for proteinets funktion i immunforsvaret.

Gregers Rom Andersen uddyber: ”Dennis’ lange og vedholdende arbejde med properdin har givet os en hel ny forståelse af ”molekylet fra helvede”, og specielt hvorfor det ser ud, som det gør. Det har givet os nye muligheder med hensyn til at kunne kontrollere aktiviteten af komplementsystemet både op og ned. Stimulering er interessant i forbindelse med kræft, mens nedlukning af komplementet allerede bruges til at behandle autoimmune sygdomme”.

Gennem sit lange arbejde med properdin har Dennis i en længere periode samarbejdet med en stor medicinal virksomhed og vil nu selv forsøge at udvikle medicin. Sammen med tre andre forskere fra Aarhus Universitet har Dennis udviklet en teknik til at få kroppens eget komplementsystem til at slå kræftceller ihjel. Teknikken er netop blevet patenteret af Aarhus Universitet, og forskerne videreudvikler nu teknikken med støtte fra Innovationsfonden og Novo Nordisk Fonden.

Forskernes arbejde med properdin blev støttet økonomisk af Novo Nordisk Fonden og Lundbeck fonden.


Forskningsresultaterne er netop publiceret i det ansete videnskabelige tidsskrift eLife.

“Properdin oligomers adopt rigid extended conformations supporting function”

Dennis V Pedersen, Martin Nors Pedersen, Sofia MM Mazarakis, Yong Wang, Kresten Lindorff-Larsen, Lise Arleth, Gregers R Andersen

https://elifesciences.org/articles/63356

DOI: 10.7554/eLife.63356


Mere information

Professor Gregers Rom Andersen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
gra@mbg.au.dk - 45 30256646

Konsulent Dennis Vestergaard Pedersen
Teknologisk Institut - Afdeling for Miljøteknologi, Aarhus
dvp@teknologisk.dk

Forskning