Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Enzymer skal kysse og forsvinde

Enzymer er tilpasset deres substrater nøjagtigt for at kunne være specifikke, men bør ikke blive fanget, efter at de har udført deres gerning. Derfor binder enzymer deres partnere med en styrke, så de let kan "kysse-og-forsvinde". Forskere ved Aarhus Universitet har udviklet ligninger, der forudsiger den optimale bindingsstyrke for disse enzym-sammenkoblingsinteraktioner.

Magnus & Nico
Nicolas Sebastian Gonzalez Foutel (tv) og Magnus Kjærgaard har udviklet ligninger, der forudsiger den optimale bindingsstyrke for enzym-sammenkoblingsinteraktioner (foto: Lisbeth Heilesen)

Enzymer bruges i vid udstrækning til at fremstille komplicerede naturlige forbindelser og reducere det miljømæssige fodaftryk fra kemisk fremstilling, og derfor er det vigtigt at vide, hvordan de fungerer.

Enzymer er rygraden i cellesignalering. For at signaler kan nå den rigtige modtager, skal enzymer kunne skelne den rigtige partner fra tusindvis af andre molekyler. Substratgenkendelse af enzymer sammenlignes ofte med en lås, hvortil der kun findes en bestemt nøgle, der passer.

Det tager lang tid at teste tusindvis af forkerte låse. Derfor har mange signalenzymer ekstra sammenkoblingsinteraktioner, der gør det muligt for dem at finde hen til det rigtige substrat.

"Hvis substratet er en nøgle, der søger efter en lås, så kan sammenkoblingsinteraktionen opfattes som et GPS-signal, der leder det til den rigtige gade", forklarer lektor Magnus Kjærgaard. "Ved at målrette nøglen til det rigtige kvarter reduceres antallet af låse, der skal søges drastisk."

Sammenkoblingsinteraktioner står over for et dilemma. Hvis de binder for svagt, er substrater ikke målrettet til enzymet. Hvis de binder for stramt, forbliver substratet klæbet til enzymet, og forhindrer det således i at gå videre til det næste substrat.

"Sammenkoblingsinteraktioner bør hverken være for stramme eller for svage, men helt rigtigt. Som temperaturen på grøden i eventyret om Guldlok”, tilføjer Magnus. "Vi ønsker at forudsige præcis, hvor denne Guldlok-zone er".

Brobygning mellem eksperimenter og teori

Forskerne studerede en såkaldt proteinkinase, et almindeligt enzym, der videresender signaler i celler. For at studere sammenkoblingsstyrkens rolle blev den varieret mere end tusind gange ved at ændre enkelte aminosyrer i grænsefladen mellem enzym og substrat.

"Når vi reducerer bindingsstyrken, stiger den katalytiske effektivitet først. Men hvis vi bliver ved med at mindske den, når den en top og falder til sidst igen”, forklarer medforfatter på den videnskabelige artikel Nicolas Gonzalez-Foutel. "Denne observation bekræfter forudsigelsen af en Guldlok-zone, hvor bindingsstyrken er 'helt rigtig'."

For at kunne overføre denne viden til andre systemer var det nødvendigt at bygge en teoretisk model af reaktionen.

”Ved at simulere systemet kan vi ændre sammenhængen mellem enzym og substrat, eller typen af substrat. Dette giver os mulighed for at studere mange flere tilfælde, end vi nogensinde kunne klare eksperimentelt”, forklarer medforfatter Mateusz Dyla. "Vi udledte en ligning, der forudsiger den sammenkoblingsstyrke, der maksimerer enzymets effektivitet. Dette giver os for første gang mulighed for præcist at angive, hvor Guldlok-zonen er for et specifikt enzym."

Mere end bare en akademisk øvelse

Forskerne mener, at ligningerne er så generelle, at de kan anvendes inden for bioteknologi, hvor enzymer bruges til at fremstille komplicerede naturlige forbindelser og reducere det miljømæssige fodaftryk fra kemisk fremstilling.

"Simuleringerne ved ikke, at de simulerer en kinase. Hvad teorien angår, kan det være enhver type enzym. Derfor tror vi, at modellen vil gælde for mange andre enzymer, der bruger lignende sammenkoblingsinteraktioner,” fastslår Magnus. "Vi håber at forstå 'designprincipperne' for enzymsammenkoblingsinteraktioner. Dette vil give os mulighed for at forudsige, hvilke sammenkoblingsinteraktioner, der vil forbedre et givet enzym mest."


SUPPLERENDE OPLYSNINGER, HERUNDER KONTAKTOPLYSNINGER

Vi bestræber os på, at alle vores artikler lever op til Danske Universiteters principper for god forskningskommunikation. På den baggrund er artiklen suppleret med følgende oplysninger:

PUNKTER

INDHOLD OG FORMÅL

Studietype

Eksperiment

Ekstern finansiering

Liste over fonde

Interessekonflikt

Forskerne erklærer, at der ingen interessekonflikter er.

Link til videnskabelig artikel

Titel: The optimal docking strength for reversibly tethered kinases

Forfattere: Mateusz Dyla, Nicolás S. González Foutel, Daniel E. Otzen and Magnus Kjaergaard

Tidsskrift: PNAS
DOI: 
https://doi.org/10.1073/pnas.220309811

Kontaktdata

Lektor Magnus Kjærgaard
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
magnus@mbg.au.dk