Forskere fik kamp til stregen med nye forskningsresultater
Som forsker ønsker man at komme først med sine resultater, der ofte er et produkt af mange menneskers arbejde igennem flere år. En dansk forsker fra Aarhus Universitet har sammen med sine amerikanske kollegaer netop offentliggjort nye resultater fra deres forskning – der potentielt kan afhjælpe hjertekarsygdomme – i det prestigefyldte tidsskift <em>Science</em>. Samme uge offentliggjorde to andre forskergrupper meget nærtbeslægtede resultater– dog med en anden vinkel – i et andet prestigefyldt tidsskrift, <em>Nature</em> .
Det dansk-amerikanske forskerhold havde gennem halvandet år arbejdet på at kortlægge, hvordan et bestemt protein hjælper celler med at styre bevægelsen af elektrisk ladede ioner ind og ud af celler. Det er et kompliceret puslespil at finde ud af dette, men når den sidste brik er lagt, vil resultatet give os en omfattende, grundlæggende forståelse af den menneskelige fysiologi. En dansk forsker fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet har sammen med sine amerikanske kollegaer netop lagt endnu en brik i puslespillet, der i den sidste ende kan få stor betydning for blandt andet hjertekarsygdomme.
Samme uge offentliggjorde to andre konkurrerende forskningsgrupper deres resultater inden for det samme emne i tidsskriftet Nature.
Kamp om at komme først med resultaterne
Den danske forsker, Henriette Elisabeth Autzen, er ansat som postdoc ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet, men er udstationeret ved University of California San Francisco, hvor hun sammen med sine kollegaer har offentliggjort resultaterne i Science.
Henriette Autzen fortæller: ”Vi vidste godt, at der var en anden forskergruppe, der arbejdede på det samme protein, men arbejdet fra den tredje gruppe var en stor overraskelse. Men det viser sig nu, at alle tre studier supplerer hinanden på smuk vis, så i løbet af en uge er området gået fra at vide meget lidt om strukturen af den såkaldte TRPM4-ionkanal, som vi har forsket i, til at have en mere indgående forståelse for modulering af TRPM4. En ekstra overraskelse var strukturen af en anden kationkanal, TRPM8, som udkom i samme udgave af Science som TRPM4, så der var virkelig kamp til stregen om at få den første struktur af en TRPM kationkanal.”
Den meget udbredte kationkanal - kaldet transient receptorpotentiale (TRP) melastatin 4 (TRPM4) – er forbundet med en række hjertekarsygdomme. Ioner passerer via cellemembranen gennem porøsdannende transmembrane proteiner eller ionkanaler. Det dansk-amerikanske forskerhold har bestemt to strukturer af den menneskelige TRPM4, som åbner i respons til kalcium. Strukturerne afslører den overordnede arkitektur af TRPM kationkanalerne (TRPM1-8), som er en større familie af proteiner, ligesom den giver os detaljeret information om et veldefineret kalciumbindingssted.
Resultaterne kan på længere sigt muliggøre design af nye lægemidler
De to TRPM4-strukturer bestemt af Henriette Autzen og hendes kollegaer blev fastslået med og uden kalcium, mens proteinet var indlejret i såkaldte lipid nanodiscs. Ved at sammenligne de to strukturer fandt forskerne et kalciumbindingssted i en del af proteinet, som sidder indlejret i membranen, og kunne fastslå hvilke dele af proteinet, som undergår konformationsændringer som resultat af kalciums binding.
”Ud fra litteraturen vidste vi, at der måtte være et kalciumbindingssted et eller andet sted i TRPM4, men ingen vidste hvor,” tilføjer Henriette Autzen og fortsætter, ”Vore strukturer giver os et første indblik i, hvordan kalcium kan påvirke denne og andre kalciumafhængige TRPM-ionkanaler til at åbne, når kalcium binder, og spænding henover membranen bliver tilført.”
Strukturene giver forskerne mulighed for at se, hvor mutationer relateret til forskellige hjertekarsygsomme findes, samt at designe nye lægemidler, som eventuelt kan bruges på TRPM4 til behandling af disse sygdomme. Derudover er der mulighed for at bruge TRPM4 til at forudsige, hvordan nogle af de andre TRPM-proteiner, som bl.a. spiller en rolle i fedme og diabetes, ser ud.
Selv har forskerholdet planer om at fortsætte med at arbejde på TRPM4 lidt endnu. ”Vi vil gerne kortlægge, hvorfor TRPM4 som en af de eneste TRP-kanaler er selektiv overfor monovalente ioner, samt hvordan den bliver moduleret af bestemte typder af lipider,” slutter Henriette Autzen.
Læs flere detaljer om forskningen i den engelske version af denne nyhedsartikel.
Henriette Autzen er postdoc ved Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet. Hun er tildelt et individuelt postdoc-stipendium fra Det Frie Forskningsråd, og som et led i sin forskeruddannelse udfører Henriette sin forskning i laboratoriet hos professor Yifan Cheng ved University of California, San Francisco, USA, en pioner inden for single-particle cryo-EM på membranproteiner. Projektet blev udført i samarbejde med Professor David Julius.
Resultaterne er offentliggjort i det prestigefyldte tidsskrift Science: Structure of the human TRPM4 ion channel in a lipid nanodisc.
Link til de to konkurrerende artikler i Nature:
- Structures of the calcium-activated, non-selective cation channel TRPM4.
- Electron cryo-microscopy structure of a human TRPM4 channel.
Link til resultaterne fra strukturen af en anden kationkanal, TRPM8, der var offentliggjort i same udgave af Science
Mere information
Postdoc Henriette Autzen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet
henriette@mbg.au.dk
Pt.
Department of Biochemistry and Biophysics, Genentech Hall
University of California San Francisco, USA