Ny indsigt i kalciumtransport kan fremme udviklingen af ny medicin
En normal funktion af hjerte og nevesystem er bl.a. afhængig af en korrekt regulering af kalcium i cellerne. Denne proces afhænger af en korrekt funktion af kalciumpumpen. Nye undersøgelser af kalciumpumpens struktur giver ny indsigt i denne proces, hvilket vil kunne hjælpe med udviklingen af nye lægemidler til behandling fx Parkinsons sygdom og hjertesvigt.
Mange cellulære funktioner styres af kalcium, og kalciumpumperne spiller her en vigtig rolle ved aktivt at transportere kalcium væk fra cellens cytoplasma. Et højt kalciumniveau vil typisk aktivere en celle – som fx i en muskelcelle der trækker sig sammen, når kalciumniveauet stiger og slapper af, når det falder igen. Mange processer fra celledeling til celledød påvirkes af kalciumniveauet i cellen. I to nye publikationer fra Poul Nissens forskningsgruppe belyses nye aspekter af kalciumpumpens struktur og funktion.
I hjertet ændres kalciumniveauet med hvert eneste hjerteslag, og hvis kalciumpumpen her ikke fungerer korrekt, opstår hjertesvigt. I en artikel offentliggjort i EMBO Journal præsenteres en mere detaljeret forståelse af den hjertespecifikke kalciumpumpes aktivitet gennem frembringelse af de to første røntgenstrukturer af pumpens protein, der viser, hvordan kalciumtransport i hjertet og resten af kroppen reguleres forskelligt.
Kalciumpumpen spiller også en hovedrolle i udviklingen af en ny teknik kaldet neutron makromolekylær krystallografi (NMX), der gør det muligt at kortlægge hydrogenatomerne placering i proteiner. Dette kan være med til at give en ny indsigt i pumpens transport af ioner. I en anden artikel fra Poul Nissens forskningsgruppe, offentliggjort i Acta Crystallographica Section D, præsenteres udviklingen med henblik på at opnå den første struktur af kalciumpumpen med denne teknik. I processen har gruppen desuden demonstreret, at temperatur ikke påvirker selve strukturen af kalciumpumpen, hvilket bekræfter en grundlæggende antagelse i den strukturelle biologi.
Samlet set lægger disse to artikler grundlaget for fremtidige undersøgelser af kalciumpumpen struktur og funktion, som vil give et vigtigt indblik i, hvordan kalciumregulering og signalering kan justeres for at genoprette korrekt hjerte- og neurofysiologisk funktion. Kalciumpumpen fra hjertet kan nu studeres i kompleks med små molekylregulatorer, hvilket, kombineret med en større viden om unikke egenskaber ved det hjertespecifikke protein, vil bidrage til udformningen af specifikke og effektive regulatorer til behandling af hjertesvigt.
Når den første NMX struktur af kalciumpumpen løses, vil det give et unikt indblik i transportmekanismen og hjælpe os til bedre at forstå, hvordan enzymet udfører dets væsentlige funktion af kalciumregulering og signalering. De nye detaljer om hydrogenatomerne i kalciumpumpen vil også fremme udviklingen af nye, potente lægemidler. Fx vil en forøgelse af kalciumpumpens aktivitet i nerveceller hos patienter med Parkinsons sygdom kunne forhindre, at nervecellerne dør af stress og dermed stoppe sygdommen.
Structures of the heart specific SERCA2a Ca2+?ATPase - The EMBO Journal
Aljona Sitsel, Joren De Raeymaecker, Nikolaj Düring Drachmann, Rita Derua, SusanneSmaardijk, Jacob Lauwring Andersen, Ilse Vandecaetsbeek, Jialin Chen, Marc De Maeyer; Etienne Waelkens, Claus Olesen, Peter Vangheluwe, Poul Nissen
Membrane-protein crystals for neutron diffraction - Acta Cryst.
T. L.-M. Sørensen, S. J. Hjorth-Jensen, E. Oksanen, J. L. Andersen, C. Olesen, J. V. Møller and P. Nissen
Exploring strategies for growing large membrane-protein crystals and the challenges of using neutron macromolecular crystallography to locate H atoms.
doi.org/10.1107/S2059798318012561
Mere information
Professor Poul Nissen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik/DANDRITE
Aarhus Universitet
pn@mbg.au.dk – 2899 2295