Selvom ordet "kolesterol" typisk vækker negative associationer på grund af dets rolle i hjerte-kar-sygdomme, er kolesterol også afgørende for cellernes normale funktion. Kolesterol fungerer som en vigtig bestanddel af cellemembranerne og er nødvendig for produktionen af vitamin D og hormoner som østrogen og testosteron. Men for at opnå disse positive effekter skal kolesterol være tilgængeligt og korrekt fordelt i cellerne. Hvis kolesterol bliver fanget inden i cellerne, kan det føre til udviklingen af Niemann-Pick type C-sygdommen, en alvorlig lidelse i det centrale nervesystem, der også kaldes for børne-demens.

En defekt i bestemte proteiner er årsagen til ophobningen af kolesterol. For at forstå de grundlæggende mekanismer bag kolesterolfordelingen studerede forskningsgruppen et af de vigtigste proteiner, der er forbundet med denne sygdom. Ved at anvende kryo-elektronmikroskopi undersøgte de proteinets struktur ved høj og lav pH.

Resultaterne afslørede en tunnel gennem proteinet med et sterolmolekyle indeni. Tunnelens dimensioner og sterolens position viste sig at variere afhængigt af pH-niveauet. Disse variationer er forbundet med en specifik del af proteinet, der reagerer på ændringer i pH, og kan være med til at forklare, hvordan ophobningen af kolesterol kan ske. Forskernes fund bidrager til vores forståelse af Niemann-Pick type C-sygdommen, og generelt hvordan cellerne fordeler kolesterol og opretholder optimale niveauer af kolesterol.

Førsteforfatteren af artiklen, Kelly May Frain, udtaler:

"Den komplekse mekanisme krævede både tålmodighed og en samarbejdsorienteret tilgang. Jeg er virkelig stolt af dette arbejde, der ikke blot har givet nye indsigter, men også var en fantastisk personlig oplevelse."

Medforfatter Lynette Nel tilføjer: "Vi er meget tilfredse med disse resultater, der har været undervejs i de sidste fem år. Jeg er taknemmelig for denne lærerige oplevelse og det fantastiske hold, jeg har haft mulighed for at arbejde sammen med."

Resultaterne blev offentliggjort i det internationale tidsskrift PNAS: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315575121

SUPPLERENDE OPLYSNINGER

Vi bestræber os på, at alle vores artikler lever op til Danske Universiteters principper for god forskningskommunikation. På den baggrund er artiklen suppleret med følgende oplysninger:

Studietype:

Eksperiment

Ekstern finansiering:

A.B. was supported by an Ukraine Research Fellowship from The Aarhus University Research Foundation and a “Scholars At Risk from Ukrainian Universities” fellowship. D.L.S. was supported by the NIH (Grant Agreement No. R35 GM144109). D.W. acknowledges funding from the Danish Research Council (grant ID: 2032-00139B). This work was supported by the Danish Council for Independent Research (Grant Agreement No. 0135-00032B), the Carlsberg Foundation (Grant Agreement No. CF19-0127), and the European Research Council (Grant Agreement No. 637372) to B.P.P.

Interessekonflikt:

Ingen

Link til den videnskabelige artikel:

Conformational changes in the Niemann–Pick type C1 protein NCR1 drive sterol translocation

Kelly M. Frain^a, Emil Dedic^a, Lynette Nel^a, Anastasiia Bohush^a,b, Esben Olesen^a, Katja Thaysen^c , Daniel Wüstner^c, David L. Stokes^d & Bjørn Panyella Pedersen^a

Author affiliations: ^aDepartment of Molecular Biology and Genetics, Aarhus University, Aarhus  C  8000,  Denmark; ^bDepartment  of  Molecular  Biology  and  Genetics,  Aarhus Institute of Advanced Studies, Aarhus University, Aarhus C 8000, Denmark; ^cDepartment of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Odense M 5230, Denmark; and ^dDepartment of Biochemistry and Molecular Pharmacology, New York University School of Medicine, New York, NY.

PNAS: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2315575121

Mere information

Bjørn Panyella Pedersen
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet
bpp@mbg.au.dk