Den hyppigste form for muskelsvind blandt voksne er Dystrophia Myotonica type 1 (DM1), hvor ca. 1 ud af 8000 rammes af sygdommen. Sværhedsgraden af sygdommen varierer fra milde former til svære medfødte former. Den er arvelig og ophobes gennem generationer, således at sværhedsgraden stiger og debutalderen falder. DM1 er kendetegnet ved at akkumulere toksiske aggregater af ribonukleinsyrer (RNA) fra et specifikt muteret gen (se figur 1).

Når dette RNA, som indeholder tusindvis af gentagne CUG-nukleotidsekvenser, bygges op i cellen, vil det tiltrække en række cellulære proteiner, herunder proteinet ’Muscleblind 1’ (MBNL1) (se figur 2, til venstre). Denne binding medfører, at den normale funktion af MBNL1 bliver sat ud af spillet, hvilket resulterer i, at cellens niveauer af en række specifikke proteiner ikke længere er reguleret/afpasset, og sygdommen vil udvikles.

Karakterisering af enzym fra patienter med muskelsvind

Forskerne, som kommer fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik samt Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet, har karakteriseret et enzym, kaldet DDX6, som findes i både normale celler og celler fra muskelsvindpatienter.

I celler fra muskelsvindspatienter vil enzymet til stadighed forsøge at opløse de giftige aggregater og frigøre MBNL1, hvilket betyder, at proteinet kan udføre sin normale funktion (se figur 2, til højre). Enzymet findes i mange typer celler, hvor det varetager en række vitale funktioner. Forskerne har vist, at en kunstig forhøjelse af DDX6 niveauet i muskelsvindscellerne reducerer antallet af RNA-aggregater, mens flere dannes, når man fjerner DDX6 fra cellerne.

DDX6 tilhører klassen af enzymer, såkaldte ’helikaser’, der kan ændre RNA-struktur og tillige regulere proteiners evne til at binde RNA. Ved at oprense DDX6 fra menneskeceller er det lykkedes at få enzymet til at binde til og udføre en enzymatisk reaktion udenfor cellen og således ændre strukturen af det toksiske RNA.

Disse resultater tyder på, at DDX6 har en direkte virkning på toksisk RNA-aggregering i celler fra muskelsvindpatienter, udover dets normale funktioner.

Der er næppe umiddelbart mulighed for at benytte DDX6 som behandling af muskelsvind, da enzymet udfører en lang række vigtige processer i cellen, som vil blive forkert reguleret, hvilket vil kunne medføre andre sygdomme. Resultaterne giver dog et vigtigt indblik i sygdommens basale mekanismer, og naturlige forskelle i enzymniveauer i forskellige celletyper (eller individer) kunne muligvis forklare forskelle i sygdommens udvikling i forskellige væv hos patienter.   

Forskerteamet består af Olof Pettersson, Lars Aagaard og Thomas G. Jensen fra Institut for Biomedicin og Rune Thomsen, Diana Andrejeva og Christian Kroun Damgaard fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik alle fra Aarhus Universitet.

Link til den videnskabelige artikel i det internationale tidsskrift Nucleic Acids Research: DDX6 regulates sequestered nuclear CUG-expanded DMPK-mRNA in dystrophia myotonica type 1.

Kontakt

Lektor Christian K. Damgaard
Institut for Molekylærbiologi og Genetik, Aarhus Universitet; cd@mb.au.dk - 87155493