Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Strukturbestemmelse af glycintransportøren GlyT1 viser nye veje i udvikling af psykiatriske lægemidler

Glycin kan stimulere eller hæmme neuroner i hjernen og derved kontrollere komplekse funktioner. Med afdækning af den tredimensionelle struktur af glycin-transportøren GlyT1 er et internationalt forskerhold nu kommet et stort skridt nærmere på at forstå reguleringen af glycin i hjernen. Disse resultater, der er offentliggjort i Nature, åbner muligheder for at finde effektive lægemidler, der hæmmer GlyT1-funktionen, hvilket kan få stor betydning for behandling af skizofreni og andre psykiske lidelser.

04.03.2021 | Lisbeth Heilesen

Med afdækning af den tredimensionelle struktur af glycin-transportøren GlyT1 er et internationalt forskerhold nu kommet et stort skridt nærmere på at forstå reguleringen af glycin i hjernen. Resultaterne åbner muligheder for at finde effektive lægemidler, der hæmmer GlyT1-funktionen, hvilket kan få stor betydning for behandling af skizofreni og andre psykiske lidelser. Figure: Azadeh Shahsavar

Glycin er den mindste aminosyre i opbygning af proteiner, men er samtidig også en vigtig neurotransmitter, der både kan stimulere eller hæmme neuroner i hjernen og derved kontrollere komplekse funktioner af hjernen. Lige så vigtigt, som det er for hjernefunktion at lave et neurotransmittersignal, er det også at bringe det til ophør, og afslutning af et glycinsignal medieres af glycintransportører, der fjerner glycin fra de såkaldte synapser, der er kontaktfladerne mellem to nerveceller, hvorigennem signalerne kan overføres. Glycin-transportør GlyT1 er hovedregulatoren af glycin som neurotransmitter i hjernen, men er også vigtig for f.eks. blodceller, hvor glycin indgår i syntesen af den jernholdige forbindelse hæm, som indgår i det iltransporterende hæmoglobin.

For at forstå betydningen af GlyT1 i hjernen må man også nævne receptoren kaldet N-methyl-D-aspartat (NMDA), som er placeret i synapserne, og som aktiveres af glycin. Når NMDA receptoren ikke fungerer optimalt, er den en medvirkende årsag til bl.a. skizofreni. I løbet af de sidste tyve år har mange farmaceutiske virksomheder og akademiske forskningslaboratorier forsøgt at finde måder at regulere glycin-baseret signalering, bl.a. ved en forsinkelse af glycinoptaget udført af GlyT1, hvilket vil være en effektiv måde til at hæve glycin-niveauet og øge aktiviteten af NMDA-receptoren på.

Faktisk viser flere potente og selektive GlyT1-hæmmere antipsykotiske og pro-kognitive effekter, der lindrer mange symptomer på skizofreni. Man er endda kommet langt i kliniske forsøg med GlyT1 hæmmere, men det er endnu ikke lykkedes at finde et vellykket lægemiddel. GlyT1-hæmning i blodceller er især frygtet, da det kan give mulige bivirkninger. Hvis man kan få bedre viden om strukturen i bindingen af hæmmerne til GlyT1, vil dette kunne medvirke til nye ideer for måder at lave et bedre egnet lægemiddel.

I håbet om af få bedre viden om GlyT1 transportørens tredimensionlle struktur og hæmningsmekansimer, undersøgte forskere fra firmaerne Roche og Linkster, og fra European Molecular Biology Laboratory (EMBL) Hamburg, Zürich Universitet og Aarhus Universitet i et fælles forskningsprojekt således et af de mest avancerede GlyT1-hæmmere bundet til GlyT1. Ved hjælp af et præparat, hvor et syntetisk enkeltdomæne-antistof (Linkster therapeutics’sybody®) dertil var bundet til GlyT1 med hæmmeren, formåede forskergruppen at dyrke mikrokrystaller af det hæmmede GlyT1-kompleks. Ved at anvende en avanceret metode kaldet Serial Synchrotron Crystallography (SSX), bestemte holdet ledet af adjunkt Azadeh Shahsavar og professor Poul Nissen fra Institut for Molekylærbiologi og Genetik / DANDRITE, Aarhus Universitet, strukturen af human GlyT1 ved hjælp af røntgendiffraktionsdata fra hundreder af mikrokrystaller. SSX-metoden er især velegnet som metode ved nye, kraftige røntgenkilder og åbner for nye tilgange til blandt andet udvikling af lægemidler og bioteknologi.

Resultaterne af undersøgelsen er offentliggjort i det førende videnskabelige tidsskrift Nature og afslører tillige en ny hæmingsmekanisme i neurotransmitter-transportører generelt. Man har tidligere afdækket mekanismer for bl.a. hæmning af serotonintransportøren (som har mange ligheder med GlyT1) med antidepressive lægemidler, men det er en ganske anderledes hæmningsmekanisme, der nu er fundet for GlyT1. Det giver baggrundsviden til videreudvikling af små molekyler og antistoffer som selektive hæmmere målrettet mod GlyT1 og muligvis også for nye ideer til udvikling af hæmmere af andre neurotransmitter transportører, som kan bruges til behandling af andre psykiske lidelser. Azadeh Shahsavars team vil fortsætte undersøgelserne af GlyT1 og vil undersøge yderligere aspekter af dets funktion og hæmning og effekten af GlyT1-hæmmere i kroppen.

Studierne har modtaget finansiel støtte fra Novo Nordisk Fonden, Lundbeckfonden, EU-Marie Sklodowska Curie Cofund (EMBL EIPOD postdoc fellowship) og Roche.


Resultaterne er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Nature:

Structural insights into the inhibition of glycine reuptake

Azadeh Shahsavar, Peter Stohler, Gleb Bourenkov, Iwan Zimmermann, Martin Siegrist, Wolfgang Guba, Emmanuel Pinard, Steffen Sinning, Markus A. Seeger, Thomas R. Schneider, Roger J. P. Dawson & Poul Nissen

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03274-z


Mere information

Adjunkt Azadeh Shahsavar - ash@mbg.au.dk
Professor Poul Nissenpn@mbg.au.dk – 28992295

Danish Research Institute of Translational Neuroscience—DANDRITE
Nordic EMBL Partnership for Molecular Medicine
Institut for Molekylærbiologi og Genetik
Aarhus Universitet

Forskning, Videnudveksling